إزالة الفوسفات من TSC2 المعتمدة على الأحماض الأمينية بواسطة الليزوزوم–PP2A تنظم نقل إشارات mTORC1.

مسار إشارة الهدف الثديي من الراباميسين المعقد 1 (mTORC1)، المكون من محاور استشعار الأحماض الأمينية (AA) (Ragulator/LAMTOR-Rag) واستشعار عوامل النمو (GF) (AKT-TSC1/2-Rheb)، ينظم بشكل محوري الأيض الداخلي للبناء والهدم. ترتبط عدم تنظيم mTORC1 بمختلف الأمراض الأيضية، بما في ذلك السرطان والسكري. باعتبارها منظم رئيسي لإشارات المغذيات، يدمج mTORC1 مجموعة متنوعة من إشارات المغذيات. ومع ذلك، لا تزال عملية دمج الإشارات والتداخل في مسار mTORC1 غير مفهومة بالكامل. لذلك، في هذه الدراسة، هدفنا إلى فهم تسلسل إشارات mTORC1 المعقد من خلال بناء نموذج رياضي متكامل لتنظيم mTORC1 الزمني باستخدام محورين لاستشعار الأحماض الأمينية ومحور لاستشعار عوامل النمو. كشفت المحاكاة الرياضية والبيانات التجريبية عن فوسفات عالية لAKT (P-T308/P-S473) بعد تحفيز الأنسولين، بغض النظر عن مستويات الأحماض الأمينية داخل الخلايا. على العكس من ذلك، انخفضت فوسفات TSC2 المثبط بواسطة AKT (P-T1462) بشكل كبير أثناء حرمان الأحماض الأمينية مقارنة بعلاج الأحماض الأمينية. علاوة على ذلك، أبرزنا إزالة الفوسفات من TSC2 بواسطة PP2A أثناء إزالة الأحماض الأمينية، مما يضمن تنشيط mTORC1 الكامل فقط عند استشعار الأحماض الأمينية وعوامل النمو معًا. وبالتالي، أوضحنا ديناميكيات إشارات mTORC1، وكشفنا عن التفاعل المعقد بين الأحماض الأمينية وعوامل النمو، وقدمنا رؤى حول التنظيم الأيضي.