يتطلب زيادة تحلل RNA والبروتين مواجهة العبء النسخي والإجهاد البروتيني في الخلايا البشرية ذات العدد غير الطبيعي من الكروموسومات

الملخص تؤدي الخلايا ذات العدد غير الطبيعي من الكروموسومات إلى اختلال متوازٍ في مجمعات البروتينات مما يعرض لياقة الخلايا للخطر. تحتاج الخلايا ذات العدد غير الطبيعي من الكروموسومات بالتالي إلى التعويض عن مستويات DNA غير المتوازنة عن طريق تنظيم مستويات RNA والبروتين، ولكن الآليات الجزيئية الكامنة تبقى غير معروفة. هنا، قمنا بتحليل نماذج خلايا ثنائية الصبغيات مقابل خلايا ذات عدد غير طبيعي من الكروموسومات. وجدنا أن الخلايا ذات العدد غير الطبيعي من الكروموسومات تتعامل مع العبء النسخي عن طريق زيادة عدة مسارات لتحلل RNA، وبالتالي فهي أكثر حساسية لاضطراب تحلل RNA. على مستوى البروتين، تخفف الخلايا ذات العدد غير الطبيعي من الكروموسومات إجهاد البروتين عن طريق تقليل ترجمة البروتين وزيادة تحلل البروتين، مما يجعلها أكثر حساسية لتثبيط البروتيازوم. تم تأكيد هذه النتائج عبر مئات من خطوط خلايا السرطان البشرية والأورام الأولية، وكانت مستويات العدد غير الطبيعي من الكروموسومات مرتبطة بشكل كبير باستجابة مرضى المايلوما المتعددة لمثبطات البروتيازوم. وبالتالي، تعتمد الخلايا ذات العدد غير الطبيعي من الكروموسومات بشكل تفضيلي على عدة نقاط رئيسية على طول عملية التعبير الجيني، مما يخلق نقاط ضعف يمكن العمل بها سريرياً في هذه الخلايا.