مسار إشارة EZH2–STAT3 ينظم التفتت الناري بوساطة GSDMD في الورم النجمي المتعدد الشكل

الملخص: الورم النجمي المتعدد الشكل (GBM) هو أكثر الأورام الأولية في الدماغ تحدياً من الناحية العلاجية بسبب الهيكل الفيزيولوجي الفريد لحاجز الدم–الدماغ. في الآونة الأخيرة، تحول البحث في العلاج المستهدف للورم النجمي نحو بيئة الورم الدقيقة والاستجابات المناعية المحلية. يعتبر التفتت الناري موتاً خلوياً تم التعرف عليه حديثاً يتميز بإطلاق العديد من العوامل الالتهابية. بينما يظهر التفتت الناري وعداً في إعاقته حدوث الورم النجمي المتعدد الشكل وتطوره، لا تزال الآليات التنظيمية التي تحكم هذه العملية في الأورام النجمي بحاجة إلى مزيد من التحقيق. لم يتم استكشاف وظيفة مُعزز الزست المتماثل 2 (EZH2) في التفتت الناري. في هذه الدراسة، اكتشفنا أن 3-ديزانيلبانوسين A (DZNep)، وهو مثبط لـ EZH2، يمكن أن يحفز التفتت الناري في تجارب GBM في المختبر. علاوة على ذلك، كشفت تحقيقاتنا أن جهاز الإرسال و المنشط لنسخ الجينات (STAT3) يمكن أن يعمل كمنظم متأخر يتأثر بـ EZH2، مما يؤثر على التفتت الناري في GBM. بعد العلاج بـ DZNep ومثبط STAT3 (SH-4–54)، كان هناك ارتفاع في مستويات عوامل التفتت الناري، وهي بروتينات مرتبطة بمجال بروتين مستقبلات NOD-like الحراري 3 (NLRP3) وGasdermin D (GSDMD). علاوة على ذلك، أدت inhibition المتزامنة لكل من EZH2 و STAT3 إلى التعبير عن عوامل التهابية مثل IL-1β وIL-18. باختصار، لقد حددنا أن EZH2 ينظم التفتت الناري في GBM من خلال STAT3، وقد يكون التفتت الناري هدفاً محتملاً للعلاج المناعي في GBM.