إشارة cGAS‐STING غير النشطة تسهل المقاومة الهرمونية من خلال تشكيل حلقة تغذية راجعة إيجابية مع كيناز AKT في سرطان الثدي ER+HER2–

ملخص سرطان الثدي ER+HER2– المقاوم للهرمونات (BC) هو سرطان عدواني بشكل خاص ويؤدي إلى نتائج سريرية ضعيفة. تظل استراتيجيات العلاج الفعالة ضد سرطان الثدي المقاوم للهرمونات بعيدة المنال. هنا، تُظهر تحليلات بيانات تسلسل RNA من مرضى سرطان الثدي ER+HER2– الذين تلقوا علاجًا هرمونيًا مساعدًا وتحليل النسخ المكاني انخفاض تنظيم الإشارة المناعية الفطرية التي تستشعر الحمض النووي السيتوزولي، والتي تحدث بشكل أساسي في خلايا سرطان الثدي المقاومة للهرمونات، وليس في خلايا المناعة. بالفعل، مقارنةً بخلايا سرطان الثدي الحساسة للهرمونات، فإن نشاط استشعار الحمض النووي السيتوزولي من خلال مسار cGAS‐STING متضائل في خلايا سرطان الثدي المقاومة للهرمونات. إن فحص مكتبة مثبطات الكيناز يُظهر أن هذا التأثير يتم بوساطة تنشيط مفرط للكيناز AKT1، الذي يرتبط بمجال كيناز TBK1، مما يمنع تشكيل مركب ثلاثي TBK1/STING/IRF3. تجدر الإشارة إلى أن تعطيل إشارة cGAS–STING يشكل حلقة تغذية راجعة إيجابية مع AKT1 المفرط التنشيط لتعزيز المقاومة الهرمونية، وهو أمر مهم فسيولوجيًا وذو صلة سريرية في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي ER+HER2–. إن حجب حلقة التغذية الراجعة الإيجابية باستخدام مجموعة من مثبط AKT1 مع منبه STING يؤدي إلى تنشيط الإشارة المناعية الفطرية والملائمة ويعيق نمو الأورام المقاومة للهرمونات في نماذج الفئران البشرية، مما يوفر استراتيجية محتملة لعلاج المرضى المصابين بسرطان الثدي المقاوم للهرمونات.