Key points are not available for this paper at this time.
خلفية: بعض الأورام الخبيثة العصبية في الأطفال لها تشخيصات قاتمة. يستخدم حمض الريتينويك (RA) في علاج الأورام العصبية، وتشير البيانات قبل السريرية إلى فوائد محتملة في كيانات أورام الدماغ لدى الأطفال المختارة. ومع ذلك، فإن الفعالية المحدودة للعلاج الأحادي تتطلب نهج علاج مركب. الطرق: قمنا بإجراء تقييم حساسية الأدوية لـ 76 دواءً ذا صلة سريرية بالاشتراك مع RA في 16 نموذجًا (بما في ذلك نماذج مشتقة من المرضى) من أكثر أورام الجهاز العصبي شيوعًا في الأطفال. تم تقييم استجابات الأدوية من خلال اختبارات الحيوية، وتصوير عالي المحتوى، واختبارات الموت الخلوي، والمسارات ذات الصلة بـ RA بواسطة RNAseq من النماذج المعالجة وعينات المرضى التي تم الحصول عليها من خلال برنامج الأورام الدقيقة INFORM (n = 2288). كشف الترسيب المناعي عن تفاعلات عائلة BCL-2، وتم استخدام زريعة الأسماك zebrafish لتجارب الفعالية الحية. النتائج: كانت نماذج الورم الدموي من المجموعة الثالثة (MB G3) والأورام العصبية حساسة للغاية لعلاج RA. أدى RA إلى التمايز ونظم الجينات المتعلقة بالموت الخلوي. أظهرت تحليل RNAseq تعبيرًا عالياً لـ BCL2L1 في MB G3 وBCL2 في الأورام العصبية. قللت المعالجات المشتركة مع RA ومثبط BCL-2/X L نافيتوكلوكس بشكل تعاوني من الحيوية عند تركيزات يمكن تحقيقها سريرياً. أدى الجمع بين RA ونافيتوكلوكس إلى تعطيل ارتباط BIM بـ BCL-X L في MB G3 وBCL-2 في الأورام العصبية، مما أدى إلى الموت الخلوي في vitro وفي vivo. الاستنتاجات: يجعل علاج RA خلايا MB G3 وNB مستعدة للموت الخلوي، الذي يتم تحفيزه بواسطة العلاج المشترك مع نافيتوكلوكس.
درس سيبولدت وآخرون (الجمعة) هذا السؤال.