توليد جديد لمركبات متعددة الأهداف باستخدام الكيمياء التوليدية العميقة

المُلخَّص: إن الأدوية متعددة الأهداف - المركبات التي تثبط بروتينات متعددة - لها العديد من التطبيقات ولكن يصعب تصميمها. لمواجهة هذا التحدي، طورنا POLYGON، وهو منهج لعلاج تعدد الأهداف يعتمد على التعلم المدعوم التوليدي. يقوم POLYGON بتضمين الفضاء الكيميائي وعينات منه بشكل متكرر لتوليد هياكل جزيئية جديدة؛ ويُكافَأ ذلك بناءً على القدرة المتوقعة على تثبيط كل من هدفين بروتينين وبسبب شبيه الأدوية وسهولة التخليق. في بيانات الارتباط لأكثر من 100,000 مركب، يتعرف POLYGON بشكل صحيح على تفاعلات تعدد الأهداف بدقة تصل إلى 82.5%. ثم نستنتج مركبات جديدة تستهدف عشرة أزواج من البروتينات ذات الاعتماد المتبادل الوثيق. تشير تحليلات الالتحام إلى أن الهياكل الرائدة ترتبط بأهدافها بتكاليف حرة منخفضة وزوايا ثلاثية الأبعاد مشابهة للمثبطات القياسية ذات البروتين الواحد. نقوم بتخليق 32 مركبًا تستهدف MEK1 وmTOR، حيث يُنتج معظمها تقليلًا بنسبة تتجاوز 50% في نشاط كل بروتين وفي بقاء الخلايا عند الجرعات من 1 إلى 10 ميكرومتر. تدعم هذه النتائج إمكانية النمذجة التوليدية لعلاج تعدد الأهداف.