الإنترفيرون من النوع الأول يقود حالة خلوية غير نشطة تجاه تحفيز TCR وقد يعيق التمايز الفعال للخلايا التائية في السرطان

الملخص: ينشأ سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC) من الظهارة المخاطية للتجويف الفموي أو البلعوم أو الحنجرة ويرتبط بالتعرض للعوامل المسرطنة التقليدية وعدوى فيروس الورم الحليمي البشري (HPV). بسبب التباينات الجزيئية والمناعية والسريرية بين HPV+ و HPV-HNSCC، يُعترف بهما على أنهما نوعان متميزان من السرطان. بينما أثبت تثبيط نقاط التفتيش المناعية (ICI) فعاليته في HNSCC المتكرر/النقائل، لا تزال هناك تباين في الاستجابة بغض النظر عن حالة HPV. لفهم مشهد خلايا CD8+ التائية في HPV-HNSCC، قمنا بإجراء تسلسل متعدد الطرق (RNA و TCR) لليمفوسيتات المتسللة إلى الورم (TILs) من مرضى HNSCC الإيجابيين لفيروس HPV غير المعالجين. بالإضافة إلى ذلك، خضعت الخلايا لتحفيز TCR خارج الجسم، مما يسهل تتبع الاستجابات النسخية المستنسخة. كشف تحليلنا عن مجموعة فرعية من TILs CD8+ غنية للغاية بجينات تحفيز الإنترفيرون (ISG)، والتي وُجد أنها مرتبطة بشكل مستنسخ بمجموعة فرعية من الخلايا التي تعبر عن جرانزيم K (GZMK). تشير استنتاجات المسار إلى انتقال ISG عبر خلايا GZMK نحو حالات التأثير النهائية. ومع ذلك، على عكس خلايا GZMK، التي تعرض نمط ظاهري يشبه التأثير بسرعة استجابة لتحفيز TCR، تبقى خلايا ISG غير نشطة من الناحية النسخية. وبالتالي، قد تعيق خلايا ISG التمايز الفعال للخلايا التائية داخل البيئة المجهرية للورم (TME). رغم أن العواقب الوظيفية لخلايا ISG غير مفهومة جيداً، كشفنا أنها تمتلك مستقبلات وُلُيغاندات تمكّن الشبكات التواصلية بين الخلايا مع المودولات المناعية الأساسية في TME مثل الخلايا الشجرية. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن خلايا ISG هي سمة أساسية في مختلف كيانات الورم وكانت غنية بشكل خاص داخل أنسجة الورم. وبالتالي، توضح نتائجنا تعقيد تباين الخلايا التائية في HPV-HNSCC وتكشف عن مجموعة سكانية مهملة من TILs CD8+ المستحثة بواسطة الإنترفيرون. قد تقدم المزيد من الاستكشافات حول أهميتها الوظيفية رؤى حول استراتيجيات العلاج ل HPV-HNSCC وأنواع السرطان الأخرى.