الملخص 5263: تأثير MRTX1133 على المناعة المضادة للورم في سرطان الرئة مع طفرة KRASG12D

الخلفية: حتى الآن، لم تكن هناك جزيئات سريرية انتقائية لسرطانات الورم KRASG12D الطافرة. على الرغم من أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) قد حسّنت من بقاء المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة، إلا أنه تم الإبلاغ عن كفاءة أقل لمثبطات نقاط التفتيش المناعية في NSCLC الطافرة KRASG12D. MRTX1133 هو مثبط انتقائي لـ KRASG12D، تم التحقيق فيه في دراسات سريرية مبكرة. في هذه الدراسة، هدفنا إلى كشف الحالة المناعية باستخدام نموذج حيواني مسبق من سرطان الرئة الطافر KRASG12D. بالإضافة إلى ذلك، أجرينا دراسة لمعرفة ما إذا كان MRTX1133 يؤثر على المناعة المضادة للورم في الفئران التي تحمل سرطان الرئة مع KRASG12D. الطريقة: تم عبور فئران CCSP-rtTA/TetO-Cre مع فئران LSL-KRASG12D الطافرة للحصول على فئران CCSP-rtTA/TetO-Cre/LSL-KRASG12D الطافرة المشروطة (فئران KRASG12D). كانت تلك الفئران تتغذى على نظام غذائي مُعقّم للفئران مُعزّز بتركيز 0. 0625% دوكسيسيكلين عندما كانت الفئران حوالي 8~12 أسبوعًا. تم علاج الفئران بـ 10 ملغ / كغ من MRTX1133 في العلاجات مرة واحدة يوميًا عن طريق الحقن داخل البطن لمدة 4 أو 8 أيام. بعد إعطاء MRTX1133، تم حصاد الرئتين والطحال، وتم وسم التعليق الخلوي الفردي بأجسام مضادة مترافقة مع الفلورسنت لتحليل FACS. النتائج: تم تسلل المزيد من خلايا T التنظيمية (Tregs) إلى أورام رئة الفئران المعالجة بالدوكسيسيكلين لفترة زمنية أطول. كما تم زيادة التعبير عن جزيئات نقاط التفتيش المناعية (ICMs)، بما في ذلك PD-L1 وPD-1 وTIGIT وTIM-3 وLAG-3، على خلايا CD4+ وCD8+ T في الفئران KRASG12D. أدت المعالجة بـ MRTX1133 إلى تثبيط تقدم أورام KRASG12D بقوة، وتقليل نسبة Tregs، وتقليل التعبير عن PD-1 على خلايا CD4+ وCD8+ T المتسللة إلى سرطانات الرئة. بينما ظل التعبير عن ICMs الأخرى مرتفعًا بعد إعطاء MRTX1133. بالإضافة إلى ذلك، كان لمادة MRTX1133 ميل لزيادة نسبة تسلل خلايا T فعالة CD8+ الخاصة بالورم في أورام الرئة. الخاتمة: كانت خلايا T مستنفدة في الفئران المصابة بسرطان الرئة الطافر KRASG12D. يُظهر MRTX1133 فعالية علاجية في نموذج سرطاني حيواني مسبق طافرة KRASG12D. من المرجح أن تكون هذه الفعالية مرتبطة ليس فقط بتثبيط الإشارات، ولكن أيضًا بتحسين الاستجابات المناعية المضادة للورم. يمكن أن تساعد نتائجنا في تطوير استراتيجية مناعية بديلة للمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة الطافر KRASG12D. صيغة الاقتباس: كونيهيرو شونو، ساتوشي واتانابي، تاكاكي ماسودا، ريو سوزوكي، تومويا واكاباياشي، توموكي سيكيا، سوسومو تانكا، آيا أوتسوبو، توموهيرو تانكا، كويتشيرو نوزاكي، ريه كوند، يو سايدة، ساتوشي هوكاري، ناوهيرو ياناغيمورا، ماساشي أريتا، ريوكو أوهاشي، كينجيرو شيم، يوسوك كيمورا، نوبوماسا آوكي، ياسويوشي أوشيما، توشييوكي كويا، توشيكي كيكوتشي. تأثير MRTX1133 على المناعة المضادة للورم في سرطان الرئة مع طفرة KRASG12D الملخص. في: وقائع اجتماع الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان السنوي 2024؛ الجزء 1 (الملخصات العادية)؛ 5-10 أبريل 2024؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (بنسلفانيا): AACR؛ أبحاث السرطان 2024؛ 84 (6 ملحق): ملخص رقم 5263.