Key points are not available for this paper at this time.
تقنية تحليل البروتين المستهدف (TPD) تم تطويرها وتظهر الإمكانيات العلاجية لتعديل البروتينات المرتبطة بالأمراض التي كانت تاريخياً 'غير قابلة للعلاج'. حالياً، تمثل شيميرات استهداف التحلل البروتيني (PROTACs) باستخدام روابط جزيئية صغيرة مجال TPD، ويتيح قرب PROTAC بين البروتينات المستهدفة وإنزيمات E3 التحلل المحدد للبروتينات المستهدفة. ومع ذلك، فإن كميات كبيرة من أهداف سرطانية ذات صلة سريرياً مثل عوامل النسخ تفتقر إلى مواقع نشطة أو جيوب ربط الألستيرية لجزيئات صغيرة، مما يتحدي تطوير PROTAC التقليدية لهذه الأهداف. يعتبر SOX2 واحداً من عوامل النسخ الجنينية وسجل سابقاً دوره الحاسم في تطور الورم من خلال تعزيز بقاء خلايا السرطان، الانبثاث، طبيعة السلف، ومقاومة الأدوية. كما أفادت دراسات عديدة بتضخيم SOX2 وارتفاع تعبيره في أنسجة ورمية مختلفة. وبالتالي، تم التأكد من أن SOX2 هو هدف جذاب لمكافحة السرطان، لكن استهداف SOX2 بشكل مباشر ثبت أنه صعب حيث أن SOX2 هو عامل نسخ 'غير قابل للعلاج'. تطور شركة EPD Biotherapeutics EPDegTM، وهي منصة لتحلل البروتين المصمم من الجيل التالي للتغلب على قيود PROTAC القائم على الجزيئات الصغيرة. هنا، نبلغ عن سلسلة من PROTACs الحيوية المستهدفة لـ SOX2، والتي تتكون من نانوبودي ضد SOX2 بقدرة عالية وعدة إنزيمات E3 ubiquitin مع حذف مجال ربط الركيزة الطبيعية للسماح بتحلل محدد للغاية للبروتين SOX2. لتقييم الفعالية في المختبر، تم إنتاج PROTACs الحيوية SOX2 من خلال IVT mRNA مع CleanCap ® وأوريدين معدّل. أولاً، لوحظ تحلل قوي لـ SOX2 مع تركيز التحلل نصف الأقصى (DC50) في نطاق البيكو مول. كان التحلل معتمداً على ubiquitin و proteasome، ولم يؤثر لا النانوبودي ولا إنزيم E3 ubiquitin بمفرده على مستوى البروتين SOX2. ثم، أدت PROTACs الحيوية SOX2 إلى تثبيط ملحوظ في نمو خلايا السرطان الناتج عن موت الخلايا المبرمج مع تركيز تثبيط النمو نصف الأقصى (GI50) في نطاق البيكو مول. ومن الجدير بالذكر أن خطوط خلايا السرطان المقاومة للعلاج الكيميائي التي تعبر عن بروتين SOX2 بمستويات عالية تم تحسسها للعلاج الكيميائي بالدمج مع PROTACs الحيوية SOX2 الخاصة بنا. علاوة على ذلك، أدى الحقن الوريدي لأحد مرشحينا الرئيسيين المجهز بـ LNP إلى تثبيط نمو الورم بشكل كبير في نموذج زراعة A549، مما يثبت فعالية مضادة للورم لـ SOX2 في الجسم الحي لأول مرة في العالم. مجتمعة، تظهر PROTACs الحيوية SOX2 من EPD فعالية مضادة للورم قوية في المختبر وفي الجسم الحي كأول مثبطات SOX2 من نوعها وتوفر رؤى جديدة للإمكانات العلاجية لاستراتيجيات تحليل عوامل النسخ. صيغة الاقتباس: جيه يون تشوي، سايي ليم، شيويليان باي، هيرين سونغ، يونجي أوه، يير يونغ يونغ، سونغ هيون لي. بروتوكولات حيوية جديدة تستهدف SOX2 لعلاج السرطانات الملخص. في: وقائع الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان 2024؛ الجزء 1 (ملخصات عادية) ؛ 5-10 أبريل 2024؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (بنسيلفانيا): AACR؛ أبحاث السرطان 2024؛84 (6Suppl): الملخص رقم 3256.
دراست شوى وآخرون (الجمعة) هذا السؤال.