الملخص 3197: معالجة تحديات أيض الأدوية والحرائك الدوائية للمركبات الدوائية ذات الجزيئات الصغيرة (SMDCs)

خلفية الملخص: تحظى SMDCs بزخم متزايد مع مزايا محتملة على المركبات الدوائية المرتبطة بالأجسام المضادة (ADCs)، مثل اختراق أفضل للورم وعدم وجود استجابة مناعية. لقد طورنا تقنية مبتكرة مع حلول مصممة خصيصًا للمركبات الدوائية المرتبطة بالأجسام المضادة وSMDCs مع خيارات انقسام داخل الخلية وخارجها. تشمل الميزات الرئيسية لتقنية SMDC جهاز ربط جزيئي صغير مثل مثبطات αvβ3 integrin التي تظهر توجهاً فعالاً نحو الورم ووصلة يتم قطعها خارج الخلية بواسطة أنزيم الإيلاستاز النخاعي (NE) في بيئة الورم مما يسمح بإطلاق سلس لفئات مختلفة من الحمولة. SMDC الرائد لدينا VIP2362 في الوقت الحالي في تجربة سريرية من المرحلة الأولى لعلاج الأورام الصلبة المتقدمة (NCT05712889). غالبًا ما تحتوي SMDCs على عمر نصف أقصر مقارنةً بـ ADCs، مما قد يؤدي إلى جداول جرعات أكثر تكرارًا. هنا نعرض انخفاضًا كبيرًا في معدل الإزالة ومدد عمر نصف SMDCs الناتج عن إضافة موضع ربط ثانٍ. الطرق: تم ربط الحمولات مثل مثبطات بروتين المغزل الكينيز (KSPi) ومثبطات كيناز الدورات المعتمدة على السلسلة 9 (CDK9i) و مونوميثيل اوريستاتين E (MMAE) عبر روابط قابلة للقطع بواسطة الإيلاستاز إلى واحدة أو، عبر وصلة متفرعة، إلى موضعين من مواضع الالتصاق بإنزيم αvβ3. تم قياس السمية الخلوية لـ SMDCs في خطوط الخلايا مع أو بدون NE. تم التحقيق في SMDCs وحيدة وثنائية التكافؤ في دراسات DMPK في الجرذان أثناء مراقبة المركب والحمولة المُحرة. النتائج: تم ربط الحمولات بالبيبتيدات القابلة للقطع بواسطة NE عبر روابط مختلفة. تم دمج MMAE عبر روابط استر معوقة حركيًا، بينما تم دمج CDK9i عبر روابط سلفوكسيميد، وتم دمج حمولات KSPi عبر روابط أميد. كانت كل واحدة من هذه SMDCs مستقرة للغاية في البلازما والعازل. بدون NE، كانت السمية الخلوية لـ SMDCs في كل خط خلوي ضعيفة مع IC50 في نطاق الميكرومول. على النقيض من ذلك، في وجود NE، زادت الفعالية، وكانت السمية الخلوية (IC50) في نطاق النانومول المنخفض إلى البيكومول اعتمادًا على خط الخلايا والحمولة. في كل حالة، وصلت SMDCs إلى فعالية مشابهة للحمولة الحرة مما يدل على قطع فعال لـ SMDC بواسطة NE. في دراسات DMPK الخاصة بـ SMDCs في الجرذان، لم يتم قياس مستويات الحمولة الحرة أو كانت ضئيلة جداً (0.1٪ مقارنة بالمركبات المقابلة). مع كل واحدة من SMDCs وبغض النظر عن الحمولة المرتبطة، لوحظ تأثير ملحوظ على التعرض عند إرفاق موضع ربط ثانٍ. أظهرت SMDCs ذات الموضعين من الروابط انخفاضًا بنسبة 37-81 مرة في معدل الإزالة في البلازما مقارنةً بـ SMDCs أحادية التكافؤ، مما يتوازى مع زيادة بمقدار 12-57 مرة في عمر النصف (على سبيل المثال، 2.1 ساعة و28 ساعة لـ SMDCs أحادية وثنائية التكافؤ لـ MMAE على التوالي). أظهرت الدراسات الأولية في نموذج زراعة خلوية مشتق من الخلايا فعالية SMDCs ثنائية التكافؤ مع جرعة واحدة أسبوعيًا. الخاتمة: تتضمن منصة التكنولوجيا لدينا SMDCs القابلة للقطع بواسطة NE مع خيارات واعدة لتعديل ملف DMPK لعمر نصف أطول. 1. ليرشين وآخرون، AACR (2023). 2. ليرشين وآخرون، السرطانات (2023). تنسيق الاقتباس: آن-سوفي ريبستوك، هانس-جورغ ليرشين، هارفي وونغ، بياتريكس ستيلتي-لودفيغ، ماريك وييدمان، آمي ج. جونسون، ريكويل إيزومي، أحمد حمدي. معالجة تحديات أيض الأدوية والحرائك الدوائية للمركبات الدوائية ذات الجزيئات الصغيرة (SMDCs) الملخص. في: أعمال الاجتماع السنوي لرابطة أبحاث السرطان الأمريكية 2024؛ الجزء 1 (ملخصات عادية)؛ 2024 من 5-10 أبريل؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (بنسلفانيا): AACR؛ أبحاث السرطان 2024؛ 84 (6Supp): الملخص رقم 3197.