الملخص 4728: يعزز Circ-EGFR فعالية السيتوكسيماب عن طريق تنظيم محور الإشارة miR-942-3p/GAS1 في سرطان القولون والمستقيم

خلفية الملخص: السيتوكسيماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة من نوع IgG1 يستهدف مستقبل عامل النمو البشروي (EGFR)، ويُظهر تحسناً سريرياً مفيداً لكنه محدوداً لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي (mCRC) الحاملين للجين KRAS البري النوع (WT). أظهرت العديد من الدراسات أن الـ circRNAs تُعبّر بشكل غير طبيعي في الأورام وتلعب أدواراً حاسمة في نمو الورم وانتشاره في أنواع متعددة من السرطانات البشرية، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم (CRC). من بين هذه الـ circRNA، تم تحديد circ-EGFR على أنه مرتبط بتقدم الورم واستجابة العلاج الكيميائي في أنواع سرطانية مختلفة. مع ذلك، فإن استكشاف الدور الوظيفي والآليات الكامنة لـ circ-EGFR في سياق الاستجابة للعلاج المستهدف لمستقبل EGFR قد يوفر طرق علاجية جديدة للـ mCRC. الطرق: تم تقييم مستوى تعبير circ-EGFR (hsacirc₀080229) في خطوط خلايا سرطان القولون والمستقيم الحساسة والمقاومة للسيتوكسيماب التي تحمل WT في RAS و BRAF باستخدام تقنية النسخ العكسي الكمي PCR (RT-qPCR). تم دراسة الوظيفة البيولوجية لـ circ-EGFR من خلال تجارب فقدان الوظيفة واكتسابها في الخلايا المزروعة ونموذج حيواني. تم تحديد الأهداف المحتملة لـ circ-EGFR عبر التحليل الحاسوبي، وتحقق مسار محور circ-EGFR/miR-942-3p/GAS1 باستخدام اختبار المراسل اللوسيفيراز وRT-qPCR. تم تحليل ارتباط تعبير circ-EGFR بالتنبؤ السريري في مرضى mCRC ذوي استجابات مختلفة للسيتوكسيماب عن طريق تحليل النجاة Kaplan-Meier. النتائج: كان تعبير circ-EGFR مرتفعاً بشكل ملحوظ في خطوط الخلايا الحساسة (DiFi و SW48) مقارنة بالمقاومة (CaCO2 و SNU-C1) بعد تعرض الخلايا للسيتوكسيماب (الحساسة مقابل المقاومة: p < 0.001). بيولوجياً، أدى الاستنزاف الجيني لـ circ-EGFR إلى تعزيز ملحوظ في تكاثر الخلايا وهجرتها (DiFi: sh-circ-EGFR مقابل shNC: نسبة التغير (FC) = 1.97، p < 0.001؛ SW48: FC = 1.96، p < 0.001) واجتياحها (DiFi: FC = 2.23، p < 0.001؛ SW48: FC = 1.78، p < 0.001) بعد 24-48 ساعة من علاج السيتوكسيماب في خطوط الخلايا DiFi و SW48، أما الإفراط في التعبير عنه فقام بتثبيط نمو الورم في النماذج الحية تحت علاج السيتوكسيماب. آلياً، حددنا circ-EGFR كإسفنجة لـ miR-942-3p لتنظيم تعبير جين توقيف النمو المحدد 1 (GAS1)، مما يعزز الحساسية لعلاج السيتوكسيماب في CRC. ومن الجدير بالذكر، أن نتائجنا حددت circ-EGFR كمؤشر علاجي واعد في التطبيقات السريرية. الخلاصة: تُظهر دراستنا أن circ-EGFR يلعب دوراً حيوياً في التأثير على فعالية السيتوكسيماب عن طريق تنظيم محور miR-942-3p/GAS1 في سرطان القولون والمستقيم. وهذا يبشر بتحسين اختيار المرضى وإدارة هذا المرض الخبيث.