Key points are not available for this paper at this time.
اختطاف المعززات، الناتج عن التغيرات الهيكلية على الكروموسومات وكذلك الحمض النووي خارج الصبغيات (ecDNA)، هو حدث شائع في قيادة السرطان. تجعل التعقيد والوجود الواسع للتغيرات الهيكلية في جينومات السرطان من الصعب تحديد اختطاف المعززات باستخدام تسلسل الجينوم وحده. هنا، نصف تحليلًا قائمًا على الجينوم ثلاثي الأبعاد يسمى HAPI (التفاعلات عالية النشاط للمعززات) لوصف اختطاف المعززات الناتج عن أنواع مختلفة من التغيرات الهيكلية. من خلال تطبيق تحليل HAPI على بيانات HiChIP من 34 سطرًا خلوياً من السرطان، حددنا معززات جديدة تم اختطافها من خلال إعادة ترتيب الكروموسومات لتنشيط جينات مسرطنة معروفة وأخرى محتملة جديدة مثل MYC وCCND1 وETV1 وCRKL وID4، والتي تحققنا منها باستخدام اختبارات CRISPRi وتحليل RNA-seq. علاوة على ذلك، وجدنا أن ecDNAs تحتوي غالبًا على جينات مسرطنة متعددة من كروموسومات مختلفة، مما يسبب اختطافًا متداخلًا للمعززات بينها. على سبيل المثال، وجدنا أن ecDNAs الخاصة بـ MYC تنقل جينات مسرطنة إضافية من كروموسومات أخرى مثل CDX2 وERBB2 أو CD44 بالقرب من موضع MYC، مما يستحوذ على معززات MYC لزيادة التعبير عنها، والذي تحققنا منه باستخدام تقنية FISH للحمض النووي ثنائي اللون واختبارات CRISPRi. قد تشير هذه الآلية المعقدة لاختطاف المعززات التي تتضمن جينات مسرطنة متعددة إلى استراتيجيات علاجية جديدة مثل استهداف إما الجينات المسرطنة المستحوذة أو المعززات المختطفة لـ ecDNAs. توفر دراستنا استراتيجية قوية لاكتشاف أحداث اختطاف المعززات باستخدام أداة تحليل HAPI المتاحة للجمهور، وتكشف عن آليات جديدة وراء تنشيط الجينات المسرطنة الناتجة عن التغيرات الهيكلية الكروموسومية وخارج الصبغيات.
درس Mortenson وآخرون (الجمعة) هذا السؤال.