الملخص 2267: تقييم AlphaMissense وتنبؤات الهيكل-الوظيفة يظهر إعادة تصنيف فعّالة للمتغيرات الجينية ذات الغموض المعروف في الأورام النخاعية الوراثية

مقدمة الملخص: تصنيف المتغيرات الجينية له دلالات كبيرة على الإدارة السريرية. لدى الذكاء الاصطناعي (AI) القدرة على تحويل تصنيف المتغيرات الجينية، مثل AlphaMissense، التي تتضمن علاقات الهيكل-الوظيفة وتكرارات الأليل عبر مجموعات بيانات كبيرة من المتغيرات الجينية. بينما يمثل هذا أداة جديدة واعدة، فقد تمت مقارنة أداء AlphaMissense فقط مع المتغيرات المعروفة بكونها مسببة للأمراض أو حميدة. وبالتالي، لا يزال قوة التمييز للمتغيرات ذات الأهمية غير المعروفة (VUS) بحاجة إلى تحديد. لقد أجرينا مقارنة لهذه التنبؤات مع المتغيرات المرتبطة بالأورام النخاعية الوراثية: 1) لتقييم دقة هذه النماذج ضد VUS؛ 2) لتعزيز تصنيف VUS التي لم تُنشر بعد من خلال الاستفادة من المعلومات المنشورة حول متغيرات أخرى؛ و 3) لرسم تصنيف المتغيرات المتوقعة على الهياكل البروتينية لفحص الأنماط المكانية. الطرق: لجينات 83 المرتبطة بالأمراض النخاعية الوراثية، تم إجراء مراجعة أدبية منهجية للمتغيرات المتحورة باستخدام منصة المعلومات الجينومية Mastermind وClinVar. استخدمنا Alphamissense لوصف متغيرات VUS المتحورة وفقًا لدرجات الاعتلال المتوقعة كمرضية، غامضة، أو حميدة. كانت المتغيرات المعروفة بكونها مرضية (n=1594) وحميدة (n=501) بمثابة تحكم لتقييم دقة النظام. تم تصور هياكل AlphaFold2 لأغراض العرض الهيكلي لوصف VUS المعاد تصنيفها والمتغيرات المعروفة بكونها مرضية للمقارنة وتحديد الأنماط الملحوظة للتوزيع المكاني. النتائج: تتكون مجموعة بيانات هذه المتغيرات من 1594 متغيرًا مرضيًا، و501 حميد، و46676 VUS متغيرة. من بين VUS، أعادت AlphaMissense تصنيف غالبية طفرات VUS المتحورة وأثبتت أن النظام كان دقيقًا بنسبة 88% في توقع الاعتلال. كانت النسبة الأكبر من المتغيرات مصنفة كمرضية بين جينات مثبطات الأورام مثل DDX41 وRUNX1 (57.1% و40.5%) مقارنة بالجينات المسرطنات، GATA1 وGATA2 (25.7% و34.9%). علاوة على ذلك، كشفت نماذج ثلاثية الأبعاد أن غالبية المتغيرات التي أعيد تصنيفها إلى مرضية كانت موجودة في مناطق لها هيكل ثلاثي محدد متجمعة مع متغيرات معروفة بكونها مرضية، بينما كانت المتغيرات الحميدة موجودة في مواقع محيطية تفتقر إلى هيكل محدد. الاستنتاجات: تُظهر هذه النتائج قوة التمييز لـ AlphaMissense في توقع اعتلال VUS لكل من آليات الأمراض المفقودة للوظيفة والمكتسبة لها. قد يكون لهذا العمل أيضًا دلالات للمتغيرات السرطانية السوماتية النادرة أو الصعبة والمتغيرات في الأمراض النادرة. أخيرًا، فإن دمج المعلومات المتاحة من الدراسات التجريبية والسريرية المتعلقة بالمتغيرات المسببة للأمراض يوفر إمكانية تعزيز القوة التنبؤية لهذه النماذج بشكل كبير. تنسيق الاقتباس: أمنة كورتوفيتش-كوزاريتش، أسجا كامبارا، ميليسا جاهيبايسيك، عمار موجكيك، عدنان فوينيتسا، مارك ج. كيل. تقييم AlphaMissense وتنبؤات الهيكل-الوظيفة يظهر إعادة تصنيف فعّالة للمتغيرات الجينية ذات الغموض المعروف في الأورام النخاعية الوراثية الملخص. في: وقائع الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان اجتماعها السنوي 2024؛ الجزء 1 (الملخصات العادية)؛ 2024 من 5-10 أبريل؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (بنسلفانيا): AACR؛ أبحاث السرطان 2024؛ 84 (6 ملحق): الملخص رقم 2267.