تحديد توقيع عوامل التفصيل التي تتنبأ بمخاطر التنبؤ والأدوار الميكانيكية لجينات الأورام الجديدة في سرطان الخلايا الحرشفية بالرأس والعنق (HNSCC)

سرطان الخلايا الحرشفية بالرأس والعنق (HNSCC) هو أكثر الأنواع الفرعية شيوعًا من سرطان الرأس والعنق، وعادة ما يكون له تنبؤ ضعيف وخيارات علاجية محدودة بسبب طبيعته الخبيثة المتغايرة للغاية. في هذه الدراسة، قمنا بتمشيط بروتينات ربط RNA التنظيمية الوظيفية المتعلقة بشدة بتنبؤ حالة مرضى HNSCC وأظهرت اختلافات تعبير ملحوظة بين أورام HNSCC والأنسجة الطبيعية. بناءً على هذه النتائج، اخترنا ستة جينات مرشحة (HNRNPC، ZCRB1، RBM12B، SF3A2، SF3B3، و SRSF11) لإنشاء نموذج للتنبؤ بالمخاطر، وقمنا بالتحقق من دقة النموذج التنبؤي لتوقع نتائج بقاء المرضى. وجدنا أن درجة المخاطر التي تنبأ بها نموذجنا يمكن أن تُعتبر متنبئًا مستقلًا. ومن الجدير بالذكر أن أورام HNSCC التي أظهرت تعبيرًا أعلى عن SF3B3 أو HNRNPC أو ZCRB1 كانت تمتلك درجات مخاطر أعلى في نموذج التنبؤ المكتشف. أثبتت دراسة الآلية الأساسية أن تخفيض تعبير SF3B3 وHNRNPC وZCRB1 بشكل مستقل يؤدي إلى إعاقة ملحوظة لبقاء خلايا HNSCC. وعلى العكس، فإن زيادة التعبير عن أي من الجينات الثلاثة تعزز تكاثر الخلايا السرطانية. كشفت تحليل تسلسل RNA عالي الإنتاجية أن تغييرات في تعبير SF3B3 وHNRNPC أثرت بشكل كبير على التفصيل البديل للجينات المتعلقة بتنظيم دورة الخلية، بينما ساهم نقص ZCRB1 في أحداث التفصيل الشاذة المرتبطة بالاستجابة لضرر الحمض النووي. بالإضافة إلى ذلك، تم إثبات أن درجة المخاطر في نموذج التنبؤ بالمخاطر مرتبطة بدرجة تسلل المناعة. بشكل خاص، يعتبر SF3B3 مرتبطًا سلبًا بتعبير CD8A. لذلك، تقدم نتائجنا مؤشرات واعدة للتنبؤ بالمخاطر وأهداف علاجية محتملة لتحسين فعالية العلاج لـ HNSCC.