Key points are not available for this paper at this time.
معقد البيروفات ديهيدروجيناز (PDC) هو نقطة التقاء عملية التحلل السكري ودورة TCA، وهو أحد المنظمين الرئيسيين لاختيار الوقود وإعادة تشكيل الأيض. أدى انخفاض تنظيم PDC في السرطان، والسكري من النوع 2، وأمراض القلب إلى جعل هذا المعقد الإنزيمي هدفًا دوائيًا قيمًا. في الثدييات، يقوم الكيناز الخاص بـ PDC بتثبيط نشاط PDC عن طريق الفسفرة لوحدة E1 وحجب موقع ارتباط البيروفات. يتم عكس تثبيط PDK بواسطة فوسفاتاز خاص بالبيروفات ديهيدروجيناز (PDP). هنا نسعى إلى تنشيط PDC بشكل أكبر من خلال تثبيط PDK باستخدام مثبطات اصطناعية قابلة للعكس. تحتوي قاعدة بيانات مركبات ZINC الحالية على أكثر من مليار مركب، حيث وجدنا أن حوالي 10.5 مليون من هذه المركبات مصنفة على أنها تشبه الأدوية، ومتاحة تجاريًا، وقد تكون في المخزون. قمنا بإعداد وتأمين هذه المكتبة الافتراضية على هياكل معروفة لمتمايزات PDK 1-4 لمواقع ارتباط الليبوأميد وATP وpzf3. في أفضل 15 ألف مركب تم تأمينه لكل متمايز PDK، وجدنا فقط 8 مركبات كانت موجودة في جميع الأربعة. هذه المركبات لها هيكل ثنائي الفينيل مشترك لم يتم تحديده في الأدبيات. قمنا بتخليق ستة من هذه المركبات واختبرناها باستخدام اختبار امتصاص قائم على قارئ اللوحات. وجدنا أن اثنين من هذه المركبات نشيطان مع قيم IC50 تقريبية تبلغ حوالي 30 ميكرومتر. تم دعم المشروع الموصوف بواسطة المعهد الوطني للعلوم الطبية العامة من المعاهد الوطنية للصحة تحت منحة رقم 5P20GM103427 وR15GM15295-01.
درس موكلي وآخرون (الجمعة) هذا السؤال.
Synapse has enriched 5 closely related papers on similar clinical questions. Consider them for comparative context: