القلق المتزايد بشأن استخدام مثبطات بروهيلاز العامل المحفز لنقص الأكسجة لعلاج فقر الدم الكلوي

الملخص: ظهرت مثبطات بروهيلاز العامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF-PHIs) كفئة علاجية جديدة لعلاج فقر الدم لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن. تقوم الأشكال الصغيرة الجزيئية من α-كيتوجلوتارات (AKG)، وهو ركيزة أساسية للديأكسجينيزات المعتمدة على 2-أوكسيغلوترات (2-OGDDs)، بما في ذلك بروتينات مجال بروهيلاز (PHDs)، بتثبيط PHDs دوائيًا وبالتالي تمنع تحلل HIF. يعمل تثبيت HIF على تخفيف فقر الدم من خلال عدة تأثيرات محفزة على تكوين كريات الدم الحمراء، ولكنه يؤثر أيضًا على التعبير عن العديد من الجينات غير المرتبطة بفقر الدم التي تؤدي منتجات بروتينها وظائف مهمة في الجسم. لذلك، فإن التأثيرات المتعددة لتثبيت HIF في الظروف العادية تستحق الدراسة بتفصيل أكبر. بشكل خاص، نعتقد أنه يجب إعطاء اهتمام خاص للتعديلات الجينية بين الأنظمة الأيضية المختلفة المعتمدة على AKG التي قد تتغير بواسطة HIF-PHIs. ومن الجدير بالذكر أنه تم الإبلاغ عن أن AKG يمارس إجراءات حماية صحية. تشمل الأنظمة الأيضية المعتمدة على AKG إنزيمات مرتبطة بدورة الحمض الثلاثي الكربوكسيليك وأيض الأحماض الأمينية، بالإضافة إلى العمليات التي تتوسطها 2-OGDD والتي تلعب أدوارًا مهمة في العديد من التفاعلات البيولوجية. في هذه المراجعة، نفحص التأثيرات المتعددة الجوانب لـ HIF-PHIs، التي تشمل ليس فقط تأثيرها المستهدف لتثبيت HIF ولكن أيضًا تأثيراتها المثبطة غير المستهدفة على أنظمة أيضية متعددة تعتمد على AKG. علاوة على ذلك، نفحص أهميتها المحتملة للمضاعفات القلبية الوعائية، استنادًا إلى الدراسات السريرية والحيوانية التي تقترح تورطها في تكلس الأوعية الدموية، وتكوين الخثرات وفشل القلب. في الختام، على الرغم من أن HIF-PHIs تقدم طريقًا واعدًا لعلاج فقر الدم في مرضى الكلى المزمنة، إلا أن تأثيرها الأوسع على أنظمة بيولوجية متعددة يثير قلقًا كبيرًا. يستحق التفاعل المعقد بين تثبيت HIF، والمنافسة على AKG والمضاعفات القلبية الوعائية تحقيقات موسعة وطويلة الأمد لضمان سلامة وفائدة HIF-PHIs في الممارسة السريرية.