استهداف المسار RAS/RAF/MAPK لعلاج السرطان: من الآلية إلى الدراسات السريرية

تعتبر انتشار الأورام الصلبة بشكل نقيلي، وهو سبب رئيسي لوفيات السرطان، مما يبرز الحاجة الملحة للحصول على رؤى معززة حول الآليات الجزيئية والخلوية التي تكمن وراء الانبثاث، مقاومة العلاج الكيميائي، والخلفيات الآلية للأفراد الذين تكون أورامهم عرضة للهجرة. سلسلة الإشارات الأكثر انتشارًا التي تحكمها مثبطات تعدد الكينازات هي مسار كيناز البروتين المنبه (MAPK)، والذي يشمل مسار RAS-RAF-MAPK كيناز (MEK)-كيناز الإشارة الخارجية المتعلقة (ERK). يُعتبر كيناز RAF وسيطًا رئيسيًا لمسار MAPK، مسؤولاً عن التنشيط المتسلسل للأهداف السفلى، مثل MEK وعامل النسخ ERK، والتي تتحكم في العديد من العمليات الخلوية والفزيولوجية، بما في ذلك تطوير الكائنات الحية، التحكم في دورة الخلية، التكاثر والتمايز الخلوي، البقاء والوفاة الخلوية. ترتبط العيوب في هذه السلسلة الإشارية بأمراض مثل السرطان. تمثل مثبطات RAF (RAFi) المدمجة مع مثبطات MEK استراتيجية علاجية معتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للعديد من سرطانات RAF-mutant، بما في ذلك الورم الميلاني، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، وسرطان الغدة الدرقية. ومع ذلك، لا يزال تطور مقاومة العلاج من قبل خلايا السرطان عائقًا مهمًا. تلعب الالتهام الذاتي، وهي عملية إعادة تدوير هدم تعتمد على اللِّيسوزوم داخل الخلايا، دورًا حاسمًا في تطوير مقاومة RAFi في السرطان. وبالتالي، فإن استهداف RAF والالتهام الذاتي يمكن أن يكون استراتيجيات علاجية جديدة لسرطانات RAF-mutant. في هذه المراجعة، نتعمق في الفهم الآلي المحيط بإشارات كيناز RAF في تكوين الورم ومقاومة RAFi. علاوة على ذلك، نستكشف ونناقش التطوير المستمر لمثبطات RAF من الجيل التالي ذات الملفات العلاجية المحسنة. بالإضافة إلى ذلك، تسلط هذه المراجعة الضوء على التفاعل الوظيفي بين العلاجات المستهدفة لـ RAF والالتهام الذاتي في السرطان.