IMV101، علاج CAR T جديد مُوجه ضد CD19 في الجسم الحي يُظهر فعالية قوية ومُعدلات أمان مقبولة في النماذج ما قبل السريرية

الملخص الخلفية: أظهرت معالجة خلايا CAR-T الذاتية المُوجهة ضد CD19 فعالية ملحوظة في الأورام الدموية التي تنشأ من خلايا B، إلا أن تطبيقها الواسع مقيد بسبب الوقت الطويل للتصنيع، والعمليات المعقدة، والتكاليف العالية. لمعالجة هذه التحديات، طورنا IMV101، ناقل فيروس لينتيفيروسي جديد مزود ببروتين جليكوبروتين MxV معدل ومتكامل مع وحدة استهداف خلايا T تسمى TCM3، مما يمكن من استهداف خلايا T انتقائياً وتوليد خلايا CAR-T مُوجهة ضد CD19 داخل الجسم الحي. في هذه الدراسة، قمنا بتقييم منظم لخصائص IMV101 في المختبر وداخل الجسم الحي لدعم تطويره المستقبلي. الطرق: تم اختبار خصوصية خلايا T لـ IMV101 باستخدام تجارب التحويل في المختبر مع خطوط خلوية مختلفة. تم تقييم السمية المختبرية من خلال زراعة خلايا T المحولة بواسطة IMV101 أو فيروس التحكم مع خلايا سرطانية CD19+ بنسب مختلفة بين الخلايا الفعالة والمستهدفة، كما تم تحليل إفراز السيتوكينات بعد تحفيز الخلايا المستهدفة. تم فحص الفعالية داخل الجسم الحي في فئران تعاني من نقص المناعة مزروعة بخلايا الورم Nalm6-Luc، بعد إعادة تكوين المناعة بخلايا PBMC البشرية أو خلايا جذعية دموية CD34+. تم تتبع توزيع الحيوي والحركية الدوائية لفيروس IMV101 أو الخلايا المحولة في عدة نقاط زمنية بعد الحقن بالفيروس. النتائج: أظهر IMV101 تحويلاً فعالاً لخلايا T عند عدة تراكيز مع عدوى طفيفة لخط خلايا سرطانية مشتقة من خلايا B. علاوة على ذلك، أظهر IMV101 عدوى ضئيلة في خلايا ظهارية أولية وسُلالات خلايا ورمية متنوعة، مما يشير إلى خصوصية عالية للهدف. في المختبر، استطاعت خلايا T المحولة بـ IMV101 القضاء بفعالية على الخلايا السرطانية CD19+ بطريقة تعتمد على الجرعة وأفرزت سيتوكينات فعالة (IL-2، IFN-γ، TNF-α) عند التعرف على الخلايا المستهدفة دون إنتاج IL-6 أو IL-10. في نماذج فئران M-NSG المزروعة بخلايا Nalm6-Luc، قام IMV101 بكبح نمو الورم بشكل ملحوظ عبر جميع الجرعات (من 1 إلى 25×10⁶ وحدة تعدية/الفأر). بعد إعطاء IMV101، لوحظ توسع قوي لخلايا CAR-T في الدم المحيطي، حيث بلغ Cmax حوالي 2×10⁵ خلية CAR-T/مل بين الأيام 13 و21، ثم انخفض بالتوازي مع تراجع الورم. في فئران سليمة المناعة وغير المصابة بالأورام، كشفت دراسات التوزيع الحيوي أن جزيئات الفيروس حُصرت في الطحال بعد 24 ساعة من الجرعة ولم تُكشف في أي من الأنسجة المختبرة عند اليوم 7، بما فيها نخاع العظم، الطحال، القلب، الرئة، الكلى، المبيض، المعدة، البنكرياس، الأمعاء، العقد اللمفاوية والأورام. أكدت دراسات التوزيع النسيجي باستخدام IMV101-CD19-GFP التعبير السائد لـ GFP في الطحال والعقد اللمفاوية، مع مستويات منخفضة في الكبد دون زيادة في إنزيمات الكبد. أظهرت الفحوص المناعية المتعددة الألوان أن تعبير GFP تزامن بشكل أساسي مع خلايا T البشرية، وبدرجة أقل مع البلعميات الطحالية للفئران، مما يشير إلى تحويل محدد لخلايا T بواسطة IMV101 داخل الجسم الحي وابتلاع جزيئات الفيروس. الاستنتاجات: يوضح IMV101 خصوصية عالية لتحويل خلايا T، نشاط مضاد للأورام قوي داخل المختبر والجسم الحي، توسع فعال في الدم المحيطي لخلايا CAR-T المُولدة داخل الجسم، وسجل أمان ملائم في النماذج الفأرية. تدعم هذه البيانات الشاملة تطويره السريري المستقبلي لكل من أورام خلايا B والأمراض المناعية الذاتية.