Les interactions protéine-protéine (PPIs) sont des régulateurs essentiels de la signalisation cellulaire et représentent des cibles thérapeutiques prometteuses mais complexes. Les progrès en biologie chimique et en outils de modélisation structurale permettent désormais la conception de molécules capables de moduler ces interfaces. Inspirés du repliement des biopolymères naturels, les foldamères oligoamides aromatiques (AOFs) offrent des structures hélicoïdales stables, accessibles par synthèse et présentant une orientation prévisible des chaînes latérales, ce qui en fait des candidats attractifs pour la conception fonctionnelle et la découverte potentielle de substances pharmacologiquement actives. Cette thèse présente la conception et la synthèse de nouveaux building-blocks pour AOFs, visant à enrichir la diversité chimique du squelette quinoléine (Q) grâce à des substitutions ciblées en positions 4, 5, 6 et 4,6. De nouvelles méthodologies ont permis l’introduction de diverses chaînes latérales biogéniques de type cationique, anionique, polaire et hydrophobe, élargissant ainsi les capacités des AOFs pour la reconnaissance biomoléculaire. Les études mécanistiques de la synthèse sur support solide des foldamères (SPFS) ont conduit à l’optimisation de protocoles pour un synthétiseur automatisé, permettant la production efficace en parallèle de jusqu’à trois séquences. En utilisant ces nouveaux protocoles et chaînes latérales biogéniques, un AOF a été conçu et synthétisé pour reconnaître aléatoirement une bibliothèque de protéines (affitines et affibodies). Des clones ont été identifiés et une affinité submicromolaire a été observée pour le AOF candidat racémique Q12. Nous avons découvert un AOF capable de se lier à deux scaffolds protéiques structurellement distincts : un basé sur un feuillet β (affitine) et l’autre sur des hélices α (affibody), sélectionnés respectivement par mRNA display et phage display. Des études en solution ont permis de déterminer l’épitope minimal de liaison de l’AOF. Fait notable, l’AOF présente une reconnaissance énantiosélective des deux cibles, guidée par sa chiralité intrinsèque de type P. Dans une tentative de cibler l’interaction biologique entre la di-ubiquitine linéaire et le domaine en coiled-coil de NEMO, des AOFs ont été conçus pour imiter l’interaction du coiled-coil à la surface de l’ubiquitine. Chaque AOF a été doté d’un pont disulfure activé, par activation avec triphosgène, pour une ligation chimique sélective à la protéine. La RMN en solution a confirmé des perturbations locales de l’environnement après ligation. Bien que les premières tentatives de cristallisation aient échoué, des ajustements sur la longueur des linkers et la composition des chaînes latérales ont permis la formation de cristaux reproductibles. La résolution structurale est restée limitée en raison d’une diffraction faible et de la complexité de l’unité asymétrique. En conclusion, ce travail met en évidence la polyvalence synthétique et le potentiel fonctionnel des AOFs. L’intégration de chaînes latérales biogéniques variées et de protocoles automatisés optimisés ont permis la génération d’AOFs présentant des affinités submicromolaires pour différentes cibles protéiques. Ces résultats soulignent la promesse des AOFs en tant qu’outils moléculaires adaptables pour la reconnaissance de protéines et la mimétique d’interfaces dans des contextes biologiques pertinents.
Florian Jean-François Sanchez (Wed,) studied this question.