Staphylococcus aureus (S. aureus) est un pathogène opportuniste responsable d'infections chroniques dans des conditions favorables, comme les plaies. L'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) est une maladie génétique cutanée sévère causée par des mutations du gène COL7A1, qui code pour le collagène VII (COL7), composant clé assurant l'adhésion dermo-épidermique. La perte de COL7 entraîne la formation de bulles cutanées et un défaut de cicatrisation, conduisant à des plaies chroniques. S. aureus est le principal pathogène colonisant les plaies d'EBDR, et tous les patients souffrant de formes sévères présentent de fortes charges bactériennes sur la peau et les plaies. Les déterminants de la sévérité de l'EBDR restent mal connus et peuvent être influencés par l'infection à S. aureus. Cette thèse explore les réponses immunitaires aux infections cutanées chroniques à S. aureus chez les patients EBDR et élucide les adaptations bactériennes favorisant la chronicité dans ce contexte. Dans la première étude, nous avons analysé les réponses immunitaires chez des patients EBDR ayant des plaies chroniquement colonisées par S. aureus, en examinant le lien entre signatures inflammatoires et diversité des souches. Le profilage des protéines plasmatiques, des populations cellulaires immunitaires et des cytokines a révélé que les patients atteints de formes sévères présentaient des fréquences élevées de cellules IL-17A+ parmi les lymphocytes CD4+ et les cellules T invariantes associées aux muqueuses. Les souches de S. aureus isolées chez ces patients induisaient in vitro une activation robuste et une production marquée d'IL-17 dans ces deux types cellulaires. Ces résultats démontrent que les souches issues de patients EBDR sévères induisent une réponse immunitaire polarisée IL-17, soulignant le potentiel de la microbiologie de précision pour expliquer et prédire la virulence variable des isolats cliniques. Dans la seconde étude, nous avons investigué les caractéristiques bactériennes contribuant à l'adaptation de S. aureus dans les plaies chroniques d'EBDR. Nous avons séquencé 29 souches isolées de la peau de 29 patients et identifié une inactivation convergente du gène alsS, codant pour l'α-acétolactate synthase. Cette altération génétique, stable sur plusieurs années dans des isolats successifs, conférait un avantage de survie face aux antibiotiques, aux peptides antimicrobiens et à l'oxyde nitrique. L'analyse fonctionnelle a montré que la perte d'une autolysine inductible par le lactate - jusqu'alors non caractérisée - contribuait au phénotype des souches déficientes en alsS, tandis que des modifications de la paroi cellulaire augmentaient le recrutement et l'activation des cellules immunitaires in vivo. Dans l'ensemble, ces résultats révèlent un paradigme d'évolution convergente chez des souches de S. aureus adaptées à l'hôte, combinant résistance à de multiples stress et activité pro-inflammatoire susceptible d'aggraver la sévérité de la maladie cutanée.
Xiali Fu (Tue,) studied this question.