مرض هنتنغتون (HD) هو اضطراب تنكسي عصبي قاتل ناتج عن وراثة مدى متكرر موسع CAG في جين هنتينتين (HTT) الذي يتوسع بشكل أكبر في الخلايا الجسدية على مدار حياة الفرد. لقد وفرت دراسات الربط الجينومي نظرة حيوية حول العوامل التي تعدل مسار المرض. تشمل هذه العوامل جينات إصلاح الحمض النووي التي تغير معدل التوسع الجسدي وجينات أخرى لا يبدو أنها تؤثر مباشرة على هذه العملية. واحدة من جينات التعديل هي DNA ligase 1 (LIG1)، حيث ترتبط طفرة تحدد استبدال ليزين بأسبرجين (K845N) بتأخير عميق (7 إلى 8 سنوات) في ظهور العلامات الحركية. هنا، اتخذنا نهجًا متعدد الأوجه للحصول على معلومات حول الطبيعة الوقائية لهذه الطفرة في HD. نحن نثبت باستخدام اختبارات الربط في المختبر وحركيات الإنزيم أن K845N يعزز التمييز تجاه الركائز غير المطابقة ويزيد من دقة الإصلاح. متسقة مع زيادة دقة الربط، فإن K845N يوفر الحماية ضد الإجهاد التأكسدي في اختبارات تعتمد على الخلايا. أخيرًا، نثبت أن التناظر الجيني لفأر LIG1 K843N يقلل من توسع CAG الجسدي في فئران HD المعطلة. بشكل عام، توفر بياناتنا دليلًا على أن وظيفة LIG1 المعدلة بسبب استبدال K845N قد تساهم في تأخير الأعراض السريرية لـ HD من خلال إبطاء التوسع الجسدي في الدماغ وحماية الجينوم بشكل عام ضد الضرر. بشكل ملحوظ، توفر نتائجنا أساسًا ميكانيكيًا للنظر في دقة الربط للحمض النووي كهدف علاجي في HD وربما في غيرها من اضطرابات تكرار ثلاثي النوكليوتيدات.
درس لي وآخرون (Mon,) هذا السؤال.