التحكم المرحلي في عدوى فيروس هربس مرتبط بساركوما كابوسي (KSHV) بواسطة HIF-1α.

ما زال تأثير ظروف الإجهاد الفسيولوجي على عدوى فيروس هربس مرتبط بساركوما كابوسي (KSHV) غير مفهوم جيدًا. أحد هذه الضغوط، نقص الأكسجة، يخضع لتنظيم عامل النسخ HIF-1α. أبلغنا مؤخرًا أن نقص الأكسجة، أو تعبير HIF-1α وحده، يمكن أن يعزز العدوى التحللية في الخلايا التي عادةً ما تدعم العدوى الكامنة تحت ظروف الأكسجين العادي. هنا، نُظهر أن العدوى التحللية التي يُحدثها نقص الأكسجة قابلة للعكس، مما يؤدي إلى دورة تحللية فاشلة إذا توقفت حالة نقص الأكسجة. بالإضافة إلى ذلك، وجدنا أن HIF-1α يحفز العدوى التحللية الجديدة فقط إذا تم التعبير عنه خلال أول 24 ساعة بعد العدوى. نُظهر أن HIF-1α يمكنه الارتباط بالمحفزات الفيروسية وتحفيز الجينات التحللية فقط خلال هذه النافذة المبكرة للعدوى، قبل أن يخضع جينوم KSHV لتحوير الكروماتين وتأسيس السكون. في المقابل، بغض النظر عن توقيت تعبير HIF-1α أثناء عدوى KSHV، يظل تحفيز جينات الهدف المضيف لـ HIF-1α غير متأثر. تشير هذه النتائج إلى أن DNA الفيروسي المحوّر بالكروماتين يصبح مقاومًا للتنشيط بواسطة HIF-1α بعد تأسيس السكون. قد تفسر هذه النتائج سبب استمرار فيروس KSHV في السكون بالرغم من وجود HIF-1α في أورام ساركوما كابوسي، حيث لا يمكن لـ HIF-1α تحفيز الجينات التحللية بمجرد تحوير DNA الفيروسي. ومن المهم أيضًا أننا نظهر أن تثبيط المثبط اللاجيني PRC2، الذي يرتبط بالمحفزات التحليلية بعد 24 ساعة من العدوى، يعيد قدرة HIF-1α على الارتباط بالمحفزات الفيروسية وتحفيز التعبير الجيني التحللي بعد تأسيس السكون. مجتمعة، تشير نتائجنا إلى أن ليس فقط وجود HIF-1α، بل توقيت ومدة تعبيره أثناء عدوى KSHV، هي عوامل حاسمة لقدرتة على تحفيز العدوى التحللية.اهميةالنظرة الحالية هي أن الطريق الافتراضي لعدوى KSHV هو تأسيس السكون، لكن كيف يتغير هذا تحت ظروف الإجهاد الفسيولوجي لا يزال غير معروف إلى حد كبير. أظهرنا سابقًا أن نقص الأكسجة أو تعبير HIF-1α يحفز تأسيس العدوى التحليلية وليس الساكنة لـ KSHV. في هذه الدراسة، نُظهر أن مدة فترة نقص الأكسجة، وكذلك توقيت ومدة تعبير HIF-1α، هي عوامل حاسمة في تسهيل العدوى التحليلية الجديدة لـ KSHV. ومن الجدير بالذكر أننا وجدنا أن تحوير الكروماتين الذي ينفذه PRC2 يمنع التنشيط الذي يقوم به HIF-1α للجينات التحليلية مع تقدم كروماتينة جينوم KSHV خلال العدوى. تقدم نتائجنا فهمًا أعمق لكيفية تقاطع التنظيم اللاجيني مع استجابات الإجهاد في المضيف للتأثير على مسببات الأمراض الفيروسية.