لقد غيرت المناعية العلاجية علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC). ومع ذلك، تظل المقاومة المكتسبة تحديًا سريريًا كبيرًا. لذلك، من الضروري تحديد العوامل الجزيئية التي تحدد حساسية الورم لقتل خلايا T. يروج عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) الذي تطلقه خلايا T السامة لموت خلايا الورم، في حين تدعم إشارات NF-κB البقاء على قيد الحياة. يتعارض الاستقلاب الذاتي مع موت الخلايا الناتج عن TNFα، ويعزز تثبيته الاستجابات لمثبطات النقاط التفتيش المناعية (ICIs). تسهم التغيرات الجينومية أيضًا في التهرب المناعي وتقليل فعالية العلاج المناعي. لقد حددنا سابقًا DSTYK، وهو كيناز مزدوج السيرين/الثيرونين والتيروزين المعزز في NSCLC، كمثبط لموت خلايا CD8+ T الناتج عن TNF-α ومحرك لمقاومة ICI من خلال الاستقلاب الذاتي. هنا، نوضح أن DSTYK يعدل إشارات TNFR1 من خلال فسفرة المبادر للاستقلاب الذاتي ULK1، مما يمكّن فسفرة RIPK1 المتمحورة حول ULK1. يؤدي فقدان DSTYK إلى تعطيل تنشيط ULK1، وزيادة فسفرة RIPK1 الذاتية، وإشارات ما قبل موت الخلايا، وتقليل البقاء المعتمد على NF-κB. تحدد هذه النتائج محور DSTYK-ULK1-RIPK1 controlling TNF-α-induced apoptosis وتدعم استهداف ULK1 لجعل NSCLC المعزز بـ DSTYK حساسًا لقتل خلايا T.
درس باسكيور وآخرون (Sun) هذا السؤال.