التغلب على تفاوت الأهداف في سرطان المعدة باستخدام ADC ثنائي التخصص المعدل بتقنية eKiH

الملخص الخلفية: يعتبر تفاوت الهدف، والتعبير الجزئي والمتجمع لكل من CLDN18.2 و HER2 شائعاً في سرطان المعدة (GC) ويضعف فعالية العلاجات الأحادية antigen. قمنا سابقًا بتطوير DA3501 (AT-211)، وهو ADC مستهدف لـ CLDN18.2 ويتقدم حالياً نحو التقييم في المرحلة الأولى. أظهر مستنسخ DA3501 من الأجسام المضادة تقاربًا داخليًا محسناً وبلعًا أكثر مقارنةً بالزولبيتوكسماب. لمواجهة التباين في الأورام بشكل أكثر شمولاً، قمنا بتطوير ADC ثنائي التخصص CLDN18.2×HER2 مبني على منصة Dong-A ST BsAb ويشمل واجهة محسنّة ما يسمى بتقنية المقبس في الثقب eKiH لتحسين دقة اقتران السلسلة الثقيلة وتجميع ثنائي التخصص. الطرق: أسفرت عمليات اكتشاف وتحسين الأجسام المضادة عن مستنسخات رئيسية لكل من CLDN18.2 و HER2 ذات ربط وبلع محسّن. جُمعت الثنائيات باستخدام منصة Dong-A ST BsAb. تم التوصيل إلى مونوميثيل أورستاتين E (MMAE)، الإكساتيسان (مثبط توبويزوميراز-1)، أو تكوينات ذات حمل مزدوج باستخدام كيمياء محددة الموقع. تم تقييم انتشار الهدف والتعبير المشترك في مرضى GC البشر باستخدام تسلسل RNA الخلوي المفرد (scRNA-seq) لأوعية الأورام والتلوين المناعي المتعدد (mIHC) على ميكروجداول الأنسجة (TMAs). تم تحليل المؤشرات المناعية لتقييم الإمكانية التآزرية مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). النتائج: كشف scRNA-seq عن تعبير CLDN18.2 و HER2 في مجموعات خلايا ورمية حصرية وأخرى مترافقة، وأكد ذلك mIHC الذي أظهر أنماط فسيفسائية ومتجمعة داخل الورم. أظهر مستنسخ DA3501 من الأجسام المضادة ضد CLDN18.2 حركيات ربط وبلع متفوقة مقارنةً بالزولبيتوكسماب. احتفظ ATS1002 برابطة عالية لكلا الهدفين وأظهر بلعاً فعالاً في نماذج إيجابية مزدوجة وإيجابية أحادية (إما CLDN18.2 أو HER2)، مما يدعم نهج "الشمولية" للآفات المتغايرة. أبدى ADCs المرتبطة بـ MMAE أو الإكساتيسان أو الحمل المزدوج سمية خلوية قوية في المختبر عبر خطوط GC ذات تعبير عالي لـ CLDN18.2 و HER2 والمترافقة. أشارت التحاليل المناعية إلى احتمال تناسق مع ICIs في الأورام التي تظهر توقيعات خلايا T ونخاعية مفعّلة. الخلاصة: هذا الثنائي هو ADC ثنائي التخصص من CLDN18.2×HER2 مصمم بعناية للتغلب على تفاوت الأهداف في GC. جنبًا إلى جنب مع برنامج DA3501، يوسع التغطية العلاجية للأورام المعبرة عن CLDN18.2/HER2 ودراسات استراتيجيات الدمج، بما في ذلك العلاج المشترك مع ICIs. صيغة الاقتباس: Kyoung-Ho Pyo, Seong-Hyun Park, Dongsop Lee, Haneol Kim, Younggyu Kong, Younggeun Lee, Hojin Yeom, Sowon Aum, Sun Hee Park, Huijo Oh, Cheyeon Kim,1 Hyeonseok Jin, Aera Lee, Hojeong Hong, Ju Hwan Kim, Hyungseok Choi, Mi-Kyung Kim, Taedong Han. Overcoming target heterogeneity in gastric cancer with an eKiH-engineered CLDN18.2×HER2 bispecific ADC abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1728.