التحفيز العلاجي للبنى اللمفاوية الثلاثية الناضجة بواسطة تفعيل STING ومستقبل LTβR في السرطان

الملخص تُظهر الأدلة السريرية الهامة ارتباط تشكيل البنى اللمفاوية الثلاثية (TLS) ببقاء مرضى السرطان. يمكن للعوامل الدوائية/البيولوجية القابلة للترجمة سريريًا التي تحفز بيئة مناعية غنية بالـ TLS داخل الأورام أن توفر استراتيجية ثورية لعلاج السرطانات المقاومة للعلاج. هنا، نُظهر أن التفعيل المتزامن لمُؤثرات المناعة الفطرية، STING ومستقبل اللينفوتوكسين-β (LTβR)، بواسطة محفزاتهما يُحدث تكوّن عدة بنى TLS في الأورام الخالية من TLS بطريقة تعتمد على خلايا T CD4+ وCD8+. باستخدام هذا النهج، تم تحفيز TLS وظيفية في جميع الفئران المعالجة، عبر أنواع وأماكن مختلفة من الأورام — حيث تطورت TLS في الغدد النسيجية للسرطانات الغدية والسرطانات الساركوما في البنكرياس، الغدة الثديية، العضلات الهيكلية، والأنسجة تحت الجلدية. كما تطورت TLS في الدماغ الحاوي على الأورام الدبقية. لم يكن تفعيل STING وحده كافيًا لتحفيز TLS تحتوي على خلايا B أو لتحقيق تأثيرات علاجية طويلة الأمد. ومع ذلك، عند دمجه مع تفعيل LTβR، حسن من جودة TLS مع توسع ونضوج خلايا B إلى خلايا بلازمية طويلة العمر ومنتجة للأجسام المضادة IgG وخلايا ذاكرة، مع عرض استجابات مراكز جرثومية تشبه بُصيلات العقد اللمفاوية داخل الأورام. بالإضافة إلى ذلك، أدى العلاج إلى تكوين أوردة بطانية متوسطة الارتفاع، وزيادة تجنيد خلايا T CD4+، وتوسع خلايا ذاكرة T CD8+، وتراكم خلايا T CD8+ الجذعية الشبيهة بـ TCF1+ حول TLS. أدت هذه الاستجابات المناعية إلى كبت قوي لنمو الورم والانتشار، مع فائدة بقاء ممتازة، مما يدل على أن العلاج نجح في تحصين الفئران ضد الخلايا الورمية. حسّن الجمع بين علاجي STING/LTβR أيضًا بشكل كبير من كفاءة حجب نقطة تفتيش مناعي مضاد-PD-1 في الأورام المقاومة. كان الاستجابة السريعة المبكرة للعلاج المزدوج mediated أساسًا بواسطة خلايا T CD8+. أما الاستجابة المؤجلة طويلة الأمد فكانت mediated بالمناعة الخلطية لخلايا B، التي مارست تأثيرًا مضادًا طويل الأمد للورم مع المناعة الخلوية لخلايا T CD8+ والخلايا القاتلة الطبيعية. تُؤسس اكتشافاتنا أساسًا لتحفيز TLS العلاجي في السرطان. على عكس الاستراتيجيات الأخرى المبلغ عنها، لا تتطلب طريقة تحفيز TLS هذه مستضدات فيروسية أو تعديلات جينية مصطنعة لتعزيز الاستجابة المناعية، مما يجعلها ملائمة للتطبيقات السريرية. يمكن أن توفر خلايا البلازما طويلة العمر المنتجة لـ IgG النوعية للورم وخلايا الذاكرة B و T المتولدة في هذه TLS حماية دائمة مدى الحياة ضد تكرار وانتشار الورم. من المتوقع أن يُحسن التحصين الفعال للورم بهذه الاستراتيجية العلاجات المناعية الأخرى للسرطان ويشير إلى تطبيقات علاجية واسعة في سرطان. بما أن مُحرضات STING متاحة سريريًا ويمكن تطوير أجسام مضادة منشطة محوّرة إلى LTβR، فإن هذه الاستراتيجية قابلة للترجمة السريرية بسهولة لعلاج السرطان. صيغة الاقتباس: Yasuhiro Kikuchi، Maxwell Duah، Fumiaki Kanamori، Masanobu Komatsu. قليل من STING يُثري البنى اللمفاوية الثلاثية: التحفيز العلاجي للبنى اللمفاوية الثلاثية الناضجة بواسطة تفعيل STING ومستقبل اللينفوتوكسين-β يوفر حماية مناعية ضد انتشار السرطان الملخص. في: وقائع الاجتماع السنوي لجمعية أبحاث السرطان الأمريكية 2026؛ الجزء 1 (الملخصات العادية)؛ 17-22 أبريل 2026؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (PA): AACR؛ Cancer Res 2026؛86(7 Suppl):ملخص رقم 2919.