الملخص على الرغم من النتائج المشجعة لعلاجات استهداف BRAF (BRAF-TT) في سرطان الرئة الغدي الطافر بـBRAF، إلا أن معظم استجابات الأورام تكون جزئية ومحدودة زمنياً، وفي النهاية يتطور مقاومة للعلاج لدى جميع المرضى. أدى عدد النماذج قبل السريرية المحدود المتعلقة بسرطان الرئة الغدي الطافر بـBRAF إلى عرقلة تحديد المحددات الجزيئية للاستجابة لعلاجات BRAF-TT. في هذا السياق، قد تنشأ مقاومة العلاج من مجموعة فرعية من الخلايا المستمرة المتسامحة مع الدواء (DTP) التي تبقى على قيد الحياة من خلال تكيف مبكر غير جيني لخلايا الورم، وقد تشكل مصدر الاستجابات الجزئية للورم وعودة المرض. هنا، قمنا بتقييم انتشار وديناميات حالات الخلايا المرتبطة بـDTP في نماذج سرطان الرئة الغدي المستمدة من المرضى وخطوط خلايا LUAD المحددة التي تمثل كل من الفئات الثلاث لطفرات BRAF. عند المعالجة بعلاجات BRAF-TT (إما بمثبطات BRAF/MEK المركبة أو مثبطات EGFR/MEK)، أظهرت خلايا DTP حالات نسخة خلوية مختلفة مقارنة بمجموعات العلاج-البدائية (TN) في خطوط خلايا V600E، G469A وG466V المطفرة وفي العضو العضوي المُشتق من المريض (PDO) المولّد من عينة جراحية لـLUAD مطفرة بـG469A. لوحظ جزء صغير من خلايا DTP في طور الانقسام في خطوط خلايا V600E وG469A. في كل من خطوط الخلايا المحددة وPDO، أظهرت خلايا DTP ميزات اللدونة الظاهرية المرسومة بزيادة توقيعات الجينات المرتبطة بالتحول الظهاري-اللحمي (EMT) والتلاصق الخلوي. بالإضافة إلى ذلك، زادت توقيعات الجينات المرتبطة بنمط الاستماخ (مثل الانقسامات الرئوية والسبات الجنيني) في عضويات ومجموعات خلايا G469A المتبقية بعد العلاج لكنها لم تتغير في خلايا V600E. في خلايا V600E المطفرة وPDO مطفرة G469A، حددنا تجمعاً شبيها بالانتقال، يشمل مجموعات فرعية من خلايا DTP وTN، يتميز بتعزيز توقيعات EMT وهجرة الخلايا، وانخفاض تنظيم نقطة تفقد G2/M، ودرجات وسطية لمؤشر "مقاومة الدواء الأعلى"، مما يشير إلى أن هذه الأحداث تشكل مراحل مبكرة في تكيف BRAF-TT. من الجدير بالذكر أنه في نموذج زراعة مرضية مقاوم لعلاج BRAF-TT المشتق من المريض (PDX)، أظهر تحليل تسلسل RNA الخلوي المفرد وجود ست حالات نسخة خلوية مختلفة، بما في ذلك تجمع شبيه بـDTP: بزيادة درجات "مقاومة الدواء الأعلى" والسبات الجنيني، واضطراب في نقطة تفقد G2/M، مما يوضح الطبيعة الديناميكية للنمط الظاهري الشبيه بـDTP تحت العلاج. تجري حالياً تحليلات مسار تطور ونظام تنظيم الجينات البيوانفورماتيكية، مصحوبة بتجارب وظيفية لتحديد دور اللدونة الظاهرية في مرض متبقٍ مستمر بعد العلاج في LUAD المطفرة بـBRAF. تُظهر نتائجنا أدلة على كيفية إعادة تشكيل خلايا DTP في LUAD المطفرة بـBRAF للبروتوس الجزيئية على مستوى الخلية المفردة، وتقدم رؤى حول مدى أهمية هذه النماذج لدراسة المرض المتبقي بعد العلاج في LUAD المطفرة بـBRAF.
درس Nicq وآخرون هذا السؤال (الجمعة،).