الملخص: يُعد SHP2، وهو بروتين فوسفاتاز مشفر بواسطة PTPN11، وسيطًا حيويًا لإشارات كيناز التيروزين المستقبلي (RTK) المُحرك لإشارة RAS/كيناز البروتين المنشط بواسطة الميتوجين (MAPK)، ويتم استهدافه بواسطة مثبطات ألوستيرية تثبت تكوينه المثبط الذاتي. على الرغم من البيانات ما قبل السريرية الواعدة، أظهرت مثبطات SHP2 فاعلية سريرية محدودة (معدل الاستجابة للعلاج الأحادي حوالي 0%)، مع عدم وجود آليات محددة لمقاومة أولية لدى المرضى. هنا، نوضح فسفرة SHP2 عند التيروزين 62 (pY62) كموقع فسفرة ساخن متواجد بشكل مكثف عبر الخلايا والأنسجة الطبيعية، وخلايا السرطان، وأنواع الأورام المختلفة المدفوعة بـ RTK في المرضى. نثبت أن كينازات عائلة SRC (SFKs) تقوم بفسفرة SHP2 مباشرة عند Y62، في حين أنها ليست مُفسفرة بشكل مباشر بواسطة RTKs. باستخدام تحليلات كيميائية حيوية وفيزيائية حيوية، نظهر أن فسفرة SHP2 عند pY62 تفرض تكوينًا مفتوحًا ونشطًا، مما يؤدي إلى تنشيط فوسفاتاز بشكل مستمر يكفي لتنشيط إشارات MAPK ومنح مقاومة لمثبطات SHP2 الألوستيرية. تُثبت هذه النتائج أن pY62 في SHP2 هو موقع فسفرة ساخن يتشابه مع التنشيط الطفرات، كآلية لمقاومة أولية لمثبطات SHP2، وكهدف دوائي للسرطان يختلف عن SHP2 العادي. تنسيق الاقتباس: Prashath Karunaraj, Remkes Scheele, Malcolm L. Wells, Ipek S. Gokulu, Lila Taylor, Ruchita Rathod, Sophia Abrahamson, Lamia Chowdhury, Abiha Kazmi, Weixiao Song, Anum Glasgow, Neil Vasan. موقع فسفرة ساخن على SHP2 يدفع لتنشيط الأونكوبروتين ومقاومة الأدوية. في: وقائع الاجتماع السنوي لجمعية أبحاث السرطان الأمريكية 2026؛ الجزء 1 (ملخصات عادية)؛ 2026 من 17 إلى 22 أبريل؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (بنسلفانيا): AACR؛ أبحاث السرطان 2026؛ 86(7 ملحق): الملخص رقم 5992.
درس Karunaraj وآخرون (الجمعة) هذا السؤال.