الخلفية: تمثل محفزات خلايا T (TCEs) فئة متقدمة سريعًا من العلاجات المناعية التي أظهرت فعالية سريرية ملحوظة في الأورام الدموية. ومع ذلك، يظل تطبيقها في الأورام الصلبة محدودًا بسبب السميات الناتجة عن الاستهداف للمستهدف على أنسجة صحية تعبر عن المستضدات. علاوة على ذلك، يمكن أن تنشأ تأثيرات خارج الهدف وخارج الورم من تنشيط خلايا T الجهازية والتنشيط غير النوعي، مما يؤدي إلى متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS). للتغلب على هذه التحديات، طورنا منصة TCE مبتكرة تدمج آلية أمان منطقية AND تتيح القتل الانتقائي لخلايا الورم مع الحفاظ على الخلايا السليمة. الطريقة: يبني محفّز خلايا T المضاد لمستضدين المرتبطين بالأورام (BiTAC) على مفهوم الجسم النصفى الموضح سابقاً ويستخدم آلية تجميع على الخلية لمركبين متممين لتحقيق التنشيط الشرطي. يتكون كل مركب من مجال رابط للورم يتعرف على مستضد مرتبط بالورم مميز (TAA) وجزء رابط لخلايا T مقطوع. بشكل فردي، لا يتفاعل المركبان مع خلايا T. يحدث التنشيط المنتج لخلايا T فقط عند ارتباط المركبين معًا وتراكمهما على خلايا ورم تعبر عن المستضدين معًا، مما يؤدي إلى إعادة تكوين رابط CD3 نشط. تم تحسين BiTAC-TCE من حيث القابلية للتطوير والثبات والنشاط الوظيفي الفعال في بيئات مختبرية وحية. النتائج: حددت خط أنابيب المعلوماتية الحيوية زوجًا من TAAs مترافقًا عالي التعبير في سرطانات القولون والرئة. تم اختبار أدوية نشطة ترتبط بكل TAA على حدة في البشر وكشفت سمية مرتبطة بالمستهدف. تم اختيار صيغة مضاد جسم ذات قابلية تصنيع وتطوير ملائمة. باستخدام اختبارات السمية الخلوية المعتمدة على خلايا T (TDCC) عبر خطوط خلوية متعددة في ثقافات ثنائية وثلاثية الأبعاد، نُظهر أن التصميم المشترك لـBiTAC-TCE يمكن خلايا T من القضاء بشكل انتقائي على خلايا الورم ذات الاستهداف المزدوج مع الحفاظ على الخلايا السليمة ذات الاستهداف الأحادي. المركبات الفردية/مقدمات BiTAC لا ترتبط بخلايا T ولا تحفز TDCC في المختبر أو في الجسم الحي. علاوة على ذلك، يُظهر BiTAC-TCE فعالية قوية مضادة للأورام في فئران مزروعة الخلايا اللمفاوية المحيطية التي تحمل أورام القولون ويعرض ملفًا دوائيًا مناسبًا في دراسات ما قبل السريرية. الخلاصة: تتيح منصة BiTAC-TCE لدينا استهدافًا دقيقًا للأورام الصلبة عبر TAAs غير قابلة للعلاج بالأدوية المناعية الحالية. كلا TAAs المستهدفين يعبران على نطاق واسع ولكن لا يُعبَّر عنهما معًا في خلايا سليمة من أنسجة مختلفة، مما يؤدي إلى فشل محفزات خلايا T أحادية الاستهداف في التطبيقات السريرية. وقد دخل محفز BiTAC-TCE الرائد لعلاج سرطانات القولون والرئة مؤخرًا مرحلة التطوير قبل السريري والدراسات التمكينية لتصريح الاستخدام في التجارب السريرية. 1Banaszek, A. et al. Nat Commun 10, 5387 (2019) صيغة الاقتباس: Steffen Dickopf, Jorge A. Lerma Romero, Jessica Seib, Laura Perucho-Aznar, Steffen Runz, Abdul-Habib Maag, Anna Pryszlak, Anja Schreiber, Martha Gschwandtner, Christoph Erkel, Richard J. Austin, . محفّز خلايا T نشط بشكل شرطي ومزدوج الاستهداف بانتقائية فائقة للأورام لعلاج الأورام الصلبة. في: وقائع الاجتماع السنوي لجمعية أبحاث السرطان الأمريكية 2026؛ الجزء 1 (الملخصات العادية)؛ 2026 أبريل 17-22؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (PA): AACR؛ Cancer Res 2026;86(7 Suppl): Abstract nr 1634.
درس ديكوبف وآخرون هذا السؤال.