فك شفرة آلية تكوين الثيولاكتون في التخليق الحيوي للـ Thiolactomycin

يُعد Thiolactomycin (1)، الذي يتميز بحلقة γ-thiolactone فريدة، مرشحًا واعدًا كمضاد حيوي يستهدف تحديدًا bacterial type II fatty acid synthase. وعلى الرغم من الدراسات المكثفة حول أنشطته الدوائية، وآليات عمله، وتخليقه الكيميائي، فإن العمليات الإنزيمية المسؤولة عن تشكيل حلقة γ-thiolactone المحددة للنشاط ظلت غير معروفة إلى حد كبير. هنا، قمنا بحل هذه المسألة من خلال الكشف عن أن نطاق التكثيف والتحلق غير المتجانس (Cy) لإنزيم nonribosomal peptide synthetase (NRPS) TlnC (TlnCCy)، بالاشتراك مع إنزيم cytochrome P450 المسمى TlnA، يمكّنان بشكل تعاوني من تجميع γ-thiolactone. يتوسط TlnCCy تفاعل نقل كبريت غير معتاد لكبرتة الوسيط البوليكيتيدي، مما يولد وسيط ثيوكربوكسيلات. بعد ذلك، يعمل TlnA كـ γ-thiolactone synthase، محولًا الوسيط الثيوكربوكسيلاتي الخطي إلى 1 عبر آلية تحلق بعيدة معتمدة على الجذور الحرة. لا توسع هذه النتائج المجموعات الوظيفية والحفزية لنطاقات NRPS Cy وإنزيمات P450 فحسب، بل تسلط الضوء أيضًا على استراتيجية إنزيمية خاصة للتخليق الحيوي للـ γ-thiolactone في الطبيعة.