( R )-2-Hydroxyglutarate كافٍ لتعزيز تكوين الدم وسلبياته قابلة للعكس

تعتبر الطفرات في الجينات IDH1 و IDH2، التي تشفر إنزيمات إيزوسيترايت ديهيدروجيناز 1 و 2، شائعة في العديد من سرطانات البشر، بما في ذلك اللوكيميا، وتؤدي إلى الإنتاج المفرط للانتيومر (R)-2-Hydroxyglutarate (R)-2HG. لقد حالت صعوبة فهم دور طفرات IDH و(R)-2HG في تكوين الدم بسبب نقص النماذج الخلوية المناسبة. هنا، نظهر أن طفرات IDH1 الكلاسيكية، IDH1 R132H، تعزز الاستقلال عن السيتوكينات وتمنع التفريق في خلايا الدم. يمكن تكرار هذه التأثيرات بواسطة (R)-2HG، وليس (S)-2HG، على الرغم من أن (S)-2HG يثبط الإنزيمات بشكل أقوى، مثل 5'-ميثيلسيتوزين هيدروكسيلاز TET2، التي تم ربطها سابقًا بتسبب الأورام الحاملة لطفرات IDH. نقدم أدلة على أن هذه المفارقة تتعلق بقدرة (S)-2HG، وليس (R)-2HG، على تثبيط إنزيمات إجلن برويل هيدروكسيل. بالإضافة إلى ذلك، نظهر أن التحول بواسطة (R)-2HG قابل للعكس.