لتصميم شبكات اضطراب الطاقة الحرة القابلة للتطوير، ليس الأمثل كافياً

تتسارع عملية اكتشاف الأدوية باستخدام الأساليب الحاسوبية مثل المحاكاة الكيميائية لتقدير ميل الأ ligand. على وجه الخصوص، تعتبر محاكاة الطاقة الحرة الربط النسبي (RBFE) مفيدة لتحسين الرصاص. لاستخدام محاكاة RBFE لمقارنة ligands المحتملة في بيئة حاسوبية، يقوم الباحثون أولاً بتخطيط تجربة المحاكاة، باستخدام الرسوم البيانية حيث تمثل العقد ligands وتمثل أضلاع الرسم البياني التحولات الكيميائية بين ligands. أظهرت الأعمال الأخيرة أن تحسين البنية الإحصائية لهذه الرسوم البيانية المعطلة يحسن دقة التغييرات المتوقعة في الطاقة الحرة لربط ligand. لذلك، لتحسين معدل نجاح اكتشاف الأدوية الحاسوبية، نقدم حزمة البرمجيات مفتوحة المصدر High Information Mapper (HiMap)─نظرة جديدة على سابقتها، Lead Optimization Mapper (LOMAP). يزيل HiMap القرارات الحسية من اختيار التصميم ويجد بدلاً من ذلك الرسوم البيانية المثلى إحصائيًا على ligands المجمعة باستخدام التعلم الآلي. علاوة على إنتاج تصميمات مثلى، نقدم رؤى نظرية لتصميم خرائط الاضطراب الكيميائي. تتضمن بعض هذه النتائج أنه بالنسبة لعدد n من العقد، فإن دقة خرائط الاضطراب مستقرة عند n·ln(n) الأضلاع. تشير هذه النتيجة إلى أن حتى "الرسم البياني الأمثل" يمكن أن يؤدي إلى أخطاء غير متوقعة عالية إذا كانت الخطة تتضمن عددًا قليلًا جدًا من التحولات الكيميائية للعدد المعطى من ligands والأضلاع. وكما تقارن الدراسة المزيد من ligands، ستتدهور أداء حتى الرسوم البيانية المثلى مع زيادة خطية في عدد الأضلاع. في هذا السياق، فإن ضمان توبولوجيا A- أو D-optimal ليس كافيًا لإنتاج أخطاء مستقرة. نحن نجد أيضًا أن التصاميم المثلى ستتقارب بشكل أسرع من التصاميم الشعاعية وتصاميم LOMAP. علاوة على ذلك، نستنتج حدودًا لكيفية تقليل التجميع للتكلفة لتصميمات ذات خطأ نسبي متوقع ثابت لكل مجموعة، غير معتمدة على حجم التصميم. هذه النتائج توضح كيفية تصميم خرائط الاضطراب بشكل أفضل لاكتشاف الأدوية الحاسوبية ولها آثار أوسع على تصميم التجارب.