توسيع كيمياء ثنائي الهالوأستاميد كمواد متفاعلة قابلة للتعديل للاستهداف التساهمي القابل للعكس للجلايسينات

إن اختيار مادة كهربائية مناسبة أمر حاسم في تصميم المثبطات التساهمية المستهدفة (TCIs). في هذا التقرير، قمنا بالتحقيق بشكل منهجي في تفاعل الجلوتاثيون (GSH) لمجموعة متنوعة من الهالوأستاميدات وثباتيتها المائية لمشتقات الثيول الخاصة بها. كشفت نتائجنا أن ثنائي الهالوأستاميدات تغطي نطاقاً واسعاً من تفاعل GSH اعتمادًا على تركيبة ذرات الهالوجين وبنية الهيكل الأميني. من بين ثنائي الهالوأستاميدات، أظهر ثنائي كلوروأستاميد (DCA) قليلاً أقل من تفاعل GSH مقارنةً بالكلوروفلوروأستاميد (CFA). يتم تحلل مشتق DCA-الثيول بسهولة تحت الظروف المائية، لكنه يمكن أن يوجد بشكل مستقر في جيب الربط المحجوز بالمذيب للبروتين. تم استغلال ملفات التفاعل هذه الخاصة بـ DCA بنجاح في تصميم TCIs التي تستهدف الجلايسينات غير الحفزية لـ KRASG12C و EGFRL858R/T790M. أظهرت هذه المثبطات أنشطة قوية مضادة للبروتين ضد خلايا السرطان. توفر نتائجنا رؤى قيمة لتصميم مثبطات تساهمية قابلة للعكس تعتمد على ثنائي الهالوأستاميد.