Key points are not available for this paper at this time.
استجابة البروتين غير المطوي (UPR) هي آلية توازن خلوية يتم تنشيطها في العديد من أنواع السرطان البشرية وتلعب أدوارًا حيوية في تقدم الأورام ومقاومة العلاج. ومع ذلك، لا تزال الآليات الجزيئية لتنشيط وتنظيم UPR في خلايا السرطان مبهمة. هنا، نظهر أن MYC المسرطن ينظم إنزيم الحاجة إلى الإنسيتول 1 (IRE1)/بروتين الربط X (XBP1) في سرطان الثدي عبر آليات متعددة. وجدنا أن MYC يتحكم مباشرة في نسخ IRE1 من خلال الارتباط بمروجها ومعززها. علاوة على ذلك، تشكل MYC معقدًا نسخيًا مع XBP1، وهو هدف لـ IRE1، ويعزز نشاطه النسخي. ومن المهم، نحن نثبت أن XBP1 هو شريك قاتل اصطناعي لـ MYC. أدى إسكات XBP1 إلى حجب نمو خلايا MYC المفرطة النشاط بشكل انتقائي. كما أن تثبيط نشاط RNase لـ IRE1 بواسطة المثبط الجزيئي الصغير 8866 قيد نمو الورم الذي يعبر عن MYC بشكل مفرط في vivo في مجموعة من نماذج الزرع المشتقة من مرضى ما قبل السريرية ونماذج الفئران المهندسة وراثيًا. بشكل لافت، زاد 8866 بشكل كبير من فعالية العلاج الكيميائي مع دوكسيتاكسل، مما أدى إلى تراجع سريع للأورام التي تعبر عن MYC بشكل مفرط. بشكل جماعي، تؤسس هذه البيانات التفاعل القاتل الاصطناعي لمسار IRE1/XBP1 مع فرط نشاط MYC وتوفر علاجًا محتملاً لسرطانات الثدي البشرية المدفوعة بـ MYC.
درس Zhao وزملاؤه (Sun) هذا السؤال.