السيتوكين الشبيه بالإنتيرلوكين-1 IL-33 يتم تعطيله بعد النضوج بواسطة الكاسبيز-1

IL-33 هو سيتوكين مرتبط بالكروماتين من عائلة الإنتيرلوكين-1 والذي تم ربطه مؤخرًا بالعديد من الأمراض، بما في ذلك الربو، التهاب المفاصل الروماتويدي، تصلب الشرايين، وأمراض القلب والأوعية الدموية. يشير IL-33 عبر بروتين مستقبل الإنتيرلوكين-1 ST2 ويعزز إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات والسيتوكينات المرتبطة بالخلايا التائية المساعدة من النوع 2 في الخلايا البدينة، والخلايا التائية المساعدة من النوع 2، والخلايا القاعدية، والخلايا الحمضية، والخلايا التائية الطبيعية القاتلة غير المتغيرة، والخلايا القاتلة الطبيعية. يُعتقد حاليًا أن IL-33، مثل IL-1بيتا وIL-18، يحتاج إلى معالجة بواسطة الكاسبيز-1 إلى شكل ناضج (IL-33(112-270)) ليكون له نشاط بيولوجي. على عكس الاعتقاد السائد، نفيد هنا أن IL-33 الكامل الطول (1-270) نشط وأن معالجته بواسطة الكاسبيز-1 تؤدي إلى تعطيل IL-33 بدلاً من تنشيطه. نظهر أن IL-33 الكامل الطول (1-270) يرتبط وينشط ST2، بشكل مماثل لـ IL-33(112-270)، وأن القطع بواسطة الكاسبيز-1 لا يحدث عند الموقع المقترح في البداية (Ser(111))، بل بعد بقايا Asp(178) بين الشريحتين المتوقعتين الرابعة والخامسة من المجال الشبيه بالإنتيرلوكين-1. من المدهش أن موقع قطع الكاسبيز-1 (DGVD(178)G) مشابه لموقع التقطع المتفق عليه بواسطة الكاسبيز-3، ويعتبر IL-33 أيضًا ركية لهذا الكاسبيز المسبب للاستماتة. من المثير للاهتمام، وجدنا أن IL-33 الكامل الطول، الذي يتم التعبير عنه بشكل دائم بمستويات عالية بواسطة الخلايا البطانية في معظم أنسجة الإنسان الطبيعية، يمكن أن يتم إطلاقه في الفضاء خارج الخلوي بعد تلف الخلايا البطانية أو إصابة ميكانيكية. نفترض أن IL-33 قد يعمل، بشكل مشابه للعلامات الداخلية النموذجية HMGB1 وIL-1ألفا، كإشارة خطر داخلية لتنبيه خلايا الجهاز المناعي الفطري عن تلف الأنسجة أثناء الإصابة أو العدوى.