زيادة LRRK2 تقمع الالتهام الذاتي وتعزز المناعة المستحثة بواسطة Dectin-1 في نموذج الفأر لالتهاب القولون

تشكل منطقة جين LRRK2/MUC19 موقعًا جينيًا عالي المخاطر لحدوث كل من أمراض الأمعاء الالتهابية (IBDs) ومرض باركنسون. نحن نوضح أن الخلايا الشجرية (DCs) من مرضى داء كرون (CD) وسلالات الخلايا اللمفاوية المستمدة من مرضى بدون CD ولكن يحملون أليل عالي المخاطر (rs11564258) في هذا الموقع كأقارب أظهرت زيادة في تعبير LRRK2 في المختبر. للتحقيق في العواقب المناعية لهذه الزيادة في تعبير LRRK2، أجرينا دراسات على فئران متحولة تعبر عن Lrrk2 بشكل زائد وأظهرنا أن هذه الفئران أظهرت التهاب قولون أكثر حدة ناجم عن كبريتات الصوديوم الدكستران (DSS) مقارنة بالحيوانات الضابطة. كانت هذه الزيادة في شدة التهاب القولون مرتبطة بخلايا DCs من الغشاء تحت المخاطي التي أظهرت زيادة في تنشيط NF-κB المستحث بواسطة Dectin-1 وإفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. تم دفع شدة التهاب القولون بواسطة تنشيط LRRK2 لعناصر مسار NF-κB بما في ذلك مجمع TAK1 و TRAF6. بعد ذلك، وجدنا أن LRRK2 المرتبط بالغشاء (بالتعاون مع TAB2) تسبب في تعطيل Beclin-1 وتثبيط الالتهام الذاتي. أظهرت خلايا HCT116 الظهرية القولونية التي تفتقر إلى Beclin-1 زيادة في تعبير LRRK2 مقارنة بالخلايا من النوع البري، مما يشير إلى أن تثبيط الالتهام الذاتي قد يزيد من إشارات LRRK2 المؤيدة للالتهابات. ثم أظهرنا أن مثبطات LRRK2 قللت من إنتاج TNF-α المستحث بواسطة Dectin-1 من قبل DCs الفئران وحسنت التهاب القولون الناتج عن DSS، سواء في الحيوانات الضابطة أو المتحولة Lrrk2. أخيرًا، أثبتنا أن مثبطات LRRK2 منعت إنتاج TNF-α من DCs المزروعة من مرضى CD. تشير نتائجنا إلى أن تطبيع تنشيط LRRK2 قد يكون نهجًا علاجيًا لعلاج IBD، بغض النظر عما إذا كان يوجد أليل خطر LRRK2 أم لا.