حمض اليوريك العالي يحفز تراكم الدهون في الكبد عبر إشارة ROS/JNK/AP-1

حمض اليوريك هو النتيجة النهائية الناتجة عن أكسدة المركبات البورينية. تشير الأدلة القوية إلى العلاقة الحيوية بين فرط حمض اليوريك (HUA) ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD). ومع ذلك، لا تزال الآليات وراء هذه العلاقة غير واضحة. في هذه الدراسة، أنشأنا نموذج فئران لنقص أكسيد يوريك (Uox-KO) باستخدام تقنية كريسبر-كاس9 (CRISPR-Cas9). لدراسة العلاقة بين HUA و NAFLD، تم معالجة خلايا الكبد البشرية HepG2 في وسط زراعة مع مستوى عالٍ من حمض اليوريك. في الجسم الحي، تطورت الفئران Uox-KO بشكل عفوي إلى فرط حمض اليوريك وأيض الدهون الشاذ، مع تراكم غير طبيعي للدهون في الكبد. نشط HUA كيناز c-Jun N-terminal (JNK) في الجسم الحي وفي المختبر. علاوة على ذلك، أدى تثبيط تنشيط JNK بواسطة مثبط محدد لـ JNK، SP600125، إلى تقليل تراكم الدهون وتعبير الجينات الدهنية الذي حفزه HUA. كان الإفراط في التعبير عن إنزيمات تكوين الدهون، سينثاز الأحماض الدهنية و أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز 1، عبر تنشيط JNK، مما تم عرقلةه بمثبط JNK SP600125. نشط HUA AP-1 لزيادة تعبير الجينات الدهنية عبر تنشيط JNK. بالإضافة إلى ذلك، تسبب HUA في خلل وظيفي في الميتوكوندريا وإنتاج أنواع شاردة من الأكسجين. يمكن أن يحسن العلاج السابق بالمضاد للأكسدة N-acetyl-l-cysteine JNK المنشط بـ HUA و دهن الكبد. تشير هذه البيانات إلى أن إشارة ROS/JNK/AP-1 تلعب دورًا مهمًا في تراكم الدهون في الكبد الناتج عن HUA. جديد ومهم: فرط حمض اليوريك ومرض الكبد الدهني غير الكحولي هما مشكلتان صحيتان عالميتان، مرتبطتان بشدة بمتلازمة الأيض. في هذه الدراسة، نظهر أن حمض اليوريك يحفز تراكم الدهون في الكبد عبر مسار ROS/JNK/AP-1. تحدد هذه الدراسة آلية جديدة لتسبب NAFLD واستراتيجيات علاجية محتملة جديدة لـ NAFLD الناجم عن HUA.