سرطان المعدة يعيد تشكيل البيئة الميكانيكية بنشاط لتعزيز مقاومة العلاج الكيميائي عبر نقل الميتوكوندريا المتوسطة بواسطة خلايا الدعامة المتوسطة (MSCs)

مقاومة العلاج الكيميائي هي السبب الرئيسي لفشل العلاج في سرطان المعدة (GC). ومع ذلك، لا يزال آلية مقاومة أوكساليبلاتين (OXA) غير واضحة. هنا، نوضح أن الإشارات الميكانيكية خارج الخلوية تلعب دوراً حاسماً في مقاومة OXA داخل GC. اخترنا مرضى GC المقاومين لـ OXA وحللنا أنسجة الورم عبر تسلسل الخلايا الفردية، ووجدنا أن محتوى الميتوكوندريا في خلايا GC زاد بشكل مستقل عن التخليق الحيوي. علاوة على ذلك، وجدنا أن الميتوكوندريا المتزايدة في خلايا GC كانت مشتقة بشكل رئيسي من خلايا الدعامة المتوسطة (MSCs)، والتي يمكن أن تصلح وظيفة الميتوكوندريا وتقلل من مستويات ميتوفاجي في خلايا GC، مما يؤدي إلى مقاومة OXA. بالإضافة إلى ذلك، بحثنا في الآلية الأساسية ووجدنا أن نقل الميتوكوندريا تم بوساطة من الإشارات الميكانيكية لمصفوفة الخلايا الخارجية (ECM). بعد إعطاء OXA، أفرزت خلايا GC بنشاط ECM في بيئة الورم الميكروية (TEM)، مما زاد من صلابة المصفوفة لأنسجة الورم، مما عزز نقل الميتوكوندريا من MSCs إلى خلايا GC عبر الميكروفيسكل (MVs). في الوقت نفسه، يمكن أن يؤدي تثبيط مسار RhoA/ROCK1 المتعلق بالميكانيكا إلى تخفيف مقاومة OXA في خلايا GC. باختصار، تشير هذه النتائج إلى أن صلابة المصفوفة يمكن استخدامها كمؤشر لتحديد مقاومة العلاج الكيميائي، وأن استهداف المسار المتعلق بالميكانيكا يمكن أن يخفف بشكل فعال من مقاومة OXA ويعزز الفعالية العلاجية.