مثبط Bcl-2/Bcl-XL/Bcl-w، نافيتوكلوكس، يعزز نشاط العوامل الكيميائية المعالجة في المختبر وفي الجسم الحي

إن قدرة خلايا السرطان على تجنب الاستماتة أساسية لتكوّن الأورام ويمكن أن تساهم أيضًا في مقاومة العلاج الكيميائي. تلعب عائلة بروتينات Bcl-2 (Bcl-2 وBcl-X(L) وBcl-w وMcl-1 وA1) دورًا رئيسيًا في هذه العمليات. لقد أبلغنا سابقًا عن اكتشاف ABT-263 (نافيتوكلوكس)، وهو مثبط قوي من جزيئات صغيرة لبروتينات Bcl-2 وBcl-X(L) وBcl-w. بينما يُظهر نافيتوكلوكس نشاطًا كمادة مفردة في الأورام المعتمدة على Bcl-2 أو Bcl-X(L) للبقاء، فقد أظهرت التعبيرات عن Mcl-1 أنها تمنح مقاومة لنافيتوكلاكس، لا سيما في الأورام الصلبة. لذلك، من المتوقع أن تتفاعل العوامل العلاجية التي يمكنها تقليل أو تحييد Mcl-1 بشكل قوي مع نافيتوكلوكس. هنا، نبلغ عن نشاط نافيتوكلوكس بالاشتراك مع 19 عاملًا ذي صلة إكلينيكية عبر مجموعة من 46 خط خلوية لأورام صلبة بشرية. عزز نافيتوكلوكس بشكل عام نشاط العديد من العوامل العلاجية في المختبر وزاد من فعالية كل من دوستاكيل وإيرلوتينيب في نماذج زراعة الأنسجة. وكانت قدرة نافيتوكلوكس على التفاعل مع دوستاكيل أو إيرلوتينيب مرتبطة بتغير حساسية الميتوكوندريا تجاه نافيتوكلوكس، والتي كانت مرتبطة بتقليل Mcl-1 و/أو زيادة Bim. توفر هذه البيانات أساسًا للتحقق من هذه التركيبات في التجارب السريرية.