الآثار التحويلية للإصابة ذات الميل إلى Th17 بسبب نقص وراثي في جهاز استشعار الإجهاد كاديرين

Desmoglein 1 (Dsg1) هو كاديرين محصور في الأنسجة الطبقية للفقرات الأرضية، والتي تعمل كحواجز أساسية جسدية ومناعية. تؤدي طفرات فقدان الوظيفة في Dsg1 لدى البشر إلى إصابات جلدية وحساسيات متعددة، وتظهر الكيراتينocytes المعزولة لدى المرضى زيادة في التعبير عن السيتوكينات المسببة للحساسية. ومع ذلك، فإن الآلية التي تتسبب بها نقص Dsg1 الوراثي في التهاب مزمن غير معروفة. لتحديد الاستجابة النظامية لفقدان Dsg1، قمنا بحذف 3 جينات Dsg1 المتجاورة في الفئران. أظهرت التحليلات الشاملة لـ transcriptome الجلدية في الفئران Dsg1-/- تأخراً في التعبير عن جينات التصاق/تمييز/تقرن عند E17.5، واستردت مجموعة فرعية منها أو زادت عند E18.5. مقارنة ب transcriptomes الظهارية من الفئران التي تعاني من نقص Dsg1 والبشر كشفت عن توقيع التهابي مشترك مائل لـ IL-17. على الرغم من أن الافتقار إلى الالتصاق بين الخلايا الملحوظ في الفئران Dsg1-/- يشبه ذلك الناتج عن الأجسام المضادة لمريض pemphigus foliaceus المضادة لـ Dsg1، إلا أن إصابات الجلد بسبب pemphigus تظهر توقيع IL-17 أضعف. متسقة مع الأهمية السريرية لهذه النتائج، أدى علاج مريضين يعانيان من نقص Dsg1 بواسطة مضاد IL-12/IL-23 تم تطويره أصلاً للصدفية إلى تحسين إصابات الجلد. وبالتالي، بجانب إضعاف الحاجز الفيزيائي، فإن فقدان وظيفة Dsg1 من خلال الطفرات الجينية يؤدي إلى توقيع التهابي شبيه بالصدفية قبل الولادة، وقد أدى العلاج باستخدام علاج مستهدف بشكل كبير إلى تحسين إصابات الجلد لدى المرضى.