المؤشرات الجينية لفقدان الوزن والآثار الجانبية لمحفزات مستقبلات GLP1

شهد تطوير مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP1)، بما في ذلك السيماغلوتايد والتيرزيباتيد، تحولا كبيرا في إدارة الحالات السريرية للأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن والسمنة. ومع ذلك، توجد تباينات كبيرة بين الأفراد في فعالية فقدان الوزن وكذلك في معدل حدوث الآثار الجانبية1. للتحقيق في الأساس الجيني لهذا التباين، أجرينا دراسة ارتباط جيني واسعة النطاق لفقدان الوزن المبلغ عنه ذاتيا والآثار الجانبية المتعلقة بالعلاج لدى 27885 شخصا يتلقون علاج محفزات مستقبلات GLP1. حددنا متغيرًا تغيريًا غير صامت في جين GLP1R مرتبط بشكل كبير بزيادة فعالية أدوية GLP1 (P = 2.9 × 10−10)، مع توقع فقدان وزن إضافي قدره −0.76 كجم لكل نسخة من الأليل المؤثر. علاوة على ذلك، حددنا ارتباطات تربط التباين في كل من جيني GLP1R وGIPR بالغثيان أو القيء المرتبطين بأدوية GLP1، مع وجود الارتباط الخاص بـ GIPR فقط لدى الأشخاص الذين يستخدمون التيرزيباتيد. دمجنا هذه النتائج في نموذج أوسع لاستجابة أدوية GLP1، وأظهرنا قدرة التصنيف حسب الفاعلية وخطر الآثار الجانبية. تقدم هذه النتائج دليلاً جينياً مباشراً على أن التباين في جينات هدف الدواء يساهم في التباين بين الأفراد في الاستجابة، وتمهد الطريق لنهج الطب الدقيق في علاج السمنة. يمكن أن تؤدي تحديد المتغيرات الجينية المرتبطة بفعالية وأعراض أدوية GLP1 إلى تطوير نهج الطب الدقيق في علاج السمنة.