دواء مضاد للفطريات يحتوي على سيسبلاتين يثبط إصلاح الاستئصال النووي بشكل مستقل عن النفاذية إلى الكروماتين للتغلب على المقاومة

سيسبلاتين (سيس-دايامينديكلوروبلاتين (II)) هو عامل كيميائي يُستخدم على نطاق واسع ويتسبب في السمية الخلوية بشكل أساسي من خلال تلف الحمض النووي؛ ومع ذلك، فإن مقاومة الدواء تحد بشدة من فعاليته. مقاومة السيسبلاتين معقدة ومتعددة العوامل، حيث تشمل إصلاح الحمض النووي عبر إصلاح الاستئصال النووي (NER)، وزيادة أنشطة إزالة السموم، وفائض التعبير عن إنزيمات إزالة الأسيتيل (KDACs) التي تقلل من نفاذية الكروماتين وتغير من تنظيم النسخ. أظهر الجمع بين السيسبلاتين ومثبطات KDAC وعوداً واعدة، وغالبًا ما يُعزى ذلك إلى زيادة حساسية الدواء من خلال زيادة نفاذية الكروماتين؛ ومع ذلك، لم يتم التحقق من هذه الفرضية. هنا، قمنا بتخليق مشتق جديد من Pt(IV)، ctc-Pt(NH3)2(VPA)(PhB)Cl2 (cPVP)، الذي يجمع بين السيسبلاتين مع مثبطين من KDAC، هما فينيل بيوتيرات وحمض فالبرويك. بالمقارنة مع السيسبلاتين، أدى cPVP إلى سمية خلوية أكبر بكثير، وزيادة في تشكيل تلف الحمض النووي. أشارت خرائط التصوير عالي الدقة لتلف الحمض النووي الجينومي الناتج عن السيسبلاتين والإصلاح إلى أن الحساسية المحسنة لم تنجم عن تغير في نفاذية الكروماتين، ولكن بسبب زيادة امتصاص الدواء وتثبيط NER. علاوة على ذلك، منع cPVP تطور المقاومة لكل من السيسبلاتين ونفسه في خلايا السرطان. معًا، تؤكد هذه النتائج على أن تثبيط إصلاح الاستئصال النووي، بدلاً من زيادة حساسية التلف بسبب نفاذية الكروماتين، هو الآلية الأساسية التي تتغلب بها أدوية سيسبلاتين المستهدفة لإنزيمات KDAC على المقاومة للعلاجات المعتمدة على البلاتين.