مسار cGAS–STING يحرك مسببات المناعة من النوع الأول من الإنترفيرونات في COVID-19

COVID-19، الذي تسببه عدوى SARS-CoV-2، يتميز بوجود أمراض في الرئة ومضاعفات خارج الرئة. تلعب الإنترفيرونات من النوع الأول (IFNs) دورًا أساسيًا في مسببات COVID-19. على الرغم من أن التحفيز السريع للإنترفيرونات من النوع الأول يحد من انتشار الفيروس، فإن الزيادة المستمرة في مستويات الإنترفيرونات من النوع الأول في المرحلة المتأخرة من العدوى مرتبطة بالالتهاب الشاذ والنتائج السريرية السيئة. هنا نُظهر أن مسار سينثاز GMP-AMP الحلقي (cGAS)-محفز جينات الإنترفيرون (STING)، الذي يتحكم في المناعة ضد الحمض النووي السيتوزولي، هو محفز حاسم للاستجابة الشاذة للإنترفيرونات من النوع الأول في COVID-19. من خلال تحليل مظاهر الجلد المرتبطة بـ COVID-19، نكشف عن توقيع لإنترفيرون من النوع الأول يعتمد على STING يتم تحفيزه أساسًا بواسطة البلاعم المجاورة لمناطق تلف خلايا البطانية. علاوة على ذلك، تم اكتشاف نشاط cGAS-STING في عينات الرئة من المرضى المصابين بـ COVID-19 مع تدمير نسيجي بارز، وارتبط باستجابات الإنترفيرونات من النوع الأول. أظهر نموذج الرئة في الشريحة أنه بالإضافة إلى البلاعم، فإن العدوى بـ SARS-CoV-2 تنشط الإشارات cGAS-STING في خلايا البطانية من خلال إطلاق الحمض النووي الميتوكندري، مما يؤدي إلى موت الخلايا وإنتاج الإنترفيرونات من النوع الأول. في الفئران، يؤدي تثبيط STING بشكل دوائي إلى تقليل الالتهاب الرئوي الشديد الذي تسببه SARS-CoV-2 وتحسين نتائج المرض. بشكل جماعي، يؤسس دراستنا أساسًا ميكانيكيًا لاستجابات الإنترفيرونات من النوع الأول المرضية في COVID-19 ويكشف عن مبدأ لتطوير العلاجات الموجهة نحو المضيف.