ARN-509: مضاد أندروجيني جديد لعلاج سرطان البروستاتا

يُفهم الآن أن الاعتماد المستمر على مستقبل الأندروجين (AR) هو آلية أساسية في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC)، وهو الشكل الأكثر تقدمًا من هذا المرض. بينما تُظهر عوامل استهداف مسار AR المعروفة والجديدة فعالية سريرية في سرطان البروستاتا النقيلي CRPC، تظل الآثار الجانبية المحددة للجرعة مشكلة لجميع العوامل الحالية. في هذه الدراسة، نُبلغ عن اكتشاف وتطوير ARN-509، وهو مثبط تنافسي لمستقبل الأندروجين AR، الذي يتعارض تمامًا مع فرط التعبير عن AR، وهي صفة شائعة ومهمة في CRPC. تم تحسين ARN-509 لتثبيط النشاط النسخي لـ AR وتكاثر خلايا سرطان البروستاتا، والدوائية، والفعالية في الكائنات الحية. على عكس البيكالوتاميد، لم يظهر ARN-509 نشاطًا محفزًا كبيرًا في النماذج قبل السريرية لـ CRPC. علاوة على ذلك، كان ARN-509 يفتقر إلى النشاط المحفز لتوطين AR النووي أو الارتباط بـ DNA. في نموذج زراعة خلوية حيوانية صالح سريريًا لسرطان البروستاتا البشري CRPC، أظهر ARN-509 فعالية أكبر من MDV3100. تم تحقيق الاستجابة العلاجية القصوى في هذا النموذج عند جرعة 30 ملغم/كغم/يوم من ARN-509، بينما تطلبت نفس الاستجابة 100 ملغم/كغم/يوم من MDV3100 وتركيزات بلازما ثابتة أعلى. وبالتالي، يُظهر ARN-509 خصائص تتنبأ بمؤشر علاجي أعلى مع إمكانية أكبر للوصول إلى جرعات فعالة بشكل أقصى لدى البشر مقارنة بمضادات الأندروجين الحالية. تقدم نتائجنا دليلاً مبدئيًا قبل السريرية لـ ARN-509 كعلاج واعد في كل من أشكال سرطان البروستاتا الحساسة والمقاومة للإخصاء.