تركيب مضاد EP 4 MF-766 ومضاد PD-1 يعزز الفعالية المضادة للورم من خلال تعديل كل من اللمفاويات والخلايا النقوية.

تم إثبات أن بروستاجلاندين E2 (PGE2)، وهو ناتج مسار حمض الأراكيدونيك ينتج عن السيكلو أوكسيجيناز (COX)-1/2، يعيق المناعة المضادة للورم من خلال التفاعل مع واحد أو أكثر من مستقبلات البروستانويد من النوع E (EP1-4). وقد تم اقتراح استهداف مستقبلات EP بشكل محدد، بدلاً من تثبيط COX-1/2، لتحقيق معارضة تفضيلية لقمع المناعة الذي يتوسطه PGE2. هنا نصف النشاط المضاد للورم لـ MF-766، وهو مثبط قوي وعالي الانتقائية لمستقبل EP4. أدى تثبيط EP4 بواسطة MF-766 إلى تحسين فاعلية العلاج بمضاد بروتين الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-1) في نماذج الفئران السرطانية CT26 وEMT6 المتوافقة. كشفت تحليلات تدفق خلوية متعددة المعلمات أن العلاج بـ MF-766 عزز تسلل خلايا CD8+ T، وخلايا القاتل الطبيعي (NK) والخلايا التغصنية التقليدية (cDCs)، وحفز إعادة برمجة بَلَّوَات شبيهة بـ M1، وقلل من الخلايا المثبطة المستمدة من الخلايا النقوية (MDSC) في بيئة الورم الميكروية (TME). أظهرت التجارب في vitro أن MF-766 استعاد تثبيط PGE2 لإنتاج عامل نخر الورم (TNF)-α المستحث بواسطة الليبوليزاكاريد (LPS) في خلايا THP-1 والدم البشري، وتثبيط PGE2 لإنتاج الإنترلوكين (IL)-2 المستحث بواسطة الإنترفيرون (IFN)-γ في خلايا NK البشرية. عكس MF-766 تثبيط IFN-γ في خلايا CD8+ T بواسطة PGE2 وأضعف قمع خلايا CD8+ T الذي تسببت به مكونات MDSC/PGE2. في الدراسات الانتقالية باستخدام الأورام البشرية الأولية، عزز MF-766 إنتاج IFN-γ وIL-2 وTNF-α المحفز بـ anti-CD3 في الثقافة النسيجية الأولية وتزامن مع بيمبروليزوماب في TME عالي PGE2. تثبت دراستنا أن تركيبة حجب EP4 مع علاج مضاد PD-1 تعزز النشاط المضاد للورم من خلال تعديل مختلف لملفات تسلل الخلايا النقوية، وخلايا NK، وcDC وخلايا T.