مشتقات وanalogues α,β-Methylene-ADP (AOPCP): تطوير مثبطات قوية وانتقائية لـ ecto-5′-Nucleotidase (CD73)

يحفز ecto-5'-Nucleotidase (eN, CD73) تحلل AMP خارج الخلية إلى أدينوزين. تمتلك مثبطات eN إمكانية استخدامها كعلاج للسرطان. تم استخدام مثبط eN α,β-methylene-ADP (AOPCP، حمض الأدينوزين-5'-O-(phosphonomethyl)phosphonic) كهيكل رئيسي، وتم إعداد مشتقات معدلة في مواضع مختلفة. تم اختبار المنتجات على eN المعاد تركيبها من الجرذان. أدت استبدالات 6-(Ar)alkylamino إلى أكبر تحسين في الفعالية. كان N(6)-Monosubstitution يتفوق على N(6),N(6)-disubstitution المتماثل. كانت المثبطات الأكثر فعالية هي N(6)-(4-chlorobenzyl)-(10l, PSB-12441, Ki 7.23 nM)، N(6)-phenylethyl-(10h, PSB-12425, Ki 8.04 nM)، وN(6)-benzyl-adenosine-5'-O-(phosphonomethyl)phosphonic acid (10g, PSB-12379, Ki 9.03 nM). أدى استبدال مجموعة 6-NH في 10g بـ O (10q, PSB-12431) أو S (10r, PSB-12553) إلى مثبطات متساوية في الفعالية (10q, 9.20 nM؛ 10r, 9.50 nM). لم تُظهر المركبات المختارة التي تم التحقيق فيها على الإنزيم البشري اختلافات نوعية؛ بل أظهرت انتقائية عالية مقابل ecto-nucleotidases الأخرى ومستقبلات P2Y المنشطة بواسطة ADP. علاوة على ذلك، لوحظت استقرار أيضي عالٍ. تمثل هذه المركبات أكثر مثبطات eN فعالية تم وصفها حتى الآن.