بروتين التيروزين فوسفاتاز T الخلوية يخفف من إشارات الخلايا التائية للحفاظ على التسامح في الفئران

تظهر العديد من الأمراض المناعية الذاتية تجمعات عائلية، مما يشير إلى أن لها محددات جينية. تم ربط تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد في PTPN2، الذي يشفر بروتين التيروزين فوسفاتاز T الخلوية (TCPTP)، بتطور عدة أمراض مناعية ذاتية، بما في ذلك داء السكري من النوع الأول ومرض كرون. في هذه الدراسة، حددنا TCPTP كمنظم سلبي رئيسي لإشارات TCR، مما قد يفسر ارتباط SNPs لـ PTPN2 بالأمراض المناعية الذاتية. وجدنا أن TCPTP يقوم بإزالة الفوسفات ويعطل كينازات عائلة Src لتنظيم استجابات الخلايا التائية. باستخدام فئران TCPTP المعوزة الخاصة بالخلايا التائية، أثبتنا أن TCPTP يخفف من تنشيط وتكاثر الخلايا التائية في المختبر ويقلل من الاستجابات الناتجة عن المستضدات في الجسم الحي. أدى نقص TCPTP إلى خفض العتبة في الجسم الحي لتكاثر الخلايا التائية CD8(+) المعتمد على TCR. وبما يتماشى مع ذلك، طورت الفئران TCPTP المعوزة الخاصة بالخلايا التائية التهابات واسعة النطاق ومناعة ذاتية تم نقلها إلى فئران المتلقي من النوع البري بواسطة خلايا CD8(+) التائية فقط. كان هذا المناعة الذاتية مرتبطًا بزيادة مستويات السيروم من السيتوكينات المؤيدة للاحتقان والأجسام المضادة ضد النواة، واستبقاء الخلايا التائية في الأنسجة غير اللمفاوية، وأمراض الكبد. تشير هذه البيانات إلى أن TCPTP هو منظم سلبي حاسم لإشارات TCR الذي يحدد العتبة لاستجابات الخلايا التائية الساذجة المعتمدة على TCR لمنع حدوث اضطرابات مناعية ذاتية واحتقانية.