Metformin يثبط بدء الترجمة المعتمد على Mammalian Target of Rapamycin في خلايا سرطان الثدي

يُستخدم Metformin لعلاج داء السكري من النوع 2 نظرًا لقدرته على خفض مستوى الجلوكوز في الدم. وتُعزى تأثيرات Metformin إلى تنشيط AMP-activated protein kinase (AMPK)، الذي ينظم استقلاب الطاقة الخلوية. أظهرنا مؤخرًا أن Metformin يثبط نمو خلايا سرطان الثدي من خلال تنشيط AMPK. نُبيّن هنا أن Metformin يثبط بدء الترجمة. في خلايا سرطان الثدي MCF-7، أدى العلاج بـ Metformin إلى انخفاض بنسبة 30% في التخليق الحيوي الكلي للبروتين. كما أحدث Metformin انخفاضًا نوعيًا يعتمد على الجرعة في الترجمة المعتمدة على القبعة (cap-dependent translation)، مع تثبيط أقصى بنسبة 40%. وأظهر تحليل نمط البوليسوم تثبيطًا لبدء الترجمة؛ إذ أدى علاج خلايا MCF-7 بـ Metformin إلى تحول الـ mRNAs من البوليسومات الثقيلة إلى الخفيفة، مع زيادة متزامنة في كمية ريبوسومات 80S. واقترن الانخفاض في الترجمة الناجم عن Metformin بتثبيط mammalian target of rapamycin (mTOR)، وانخفاض في فسفرة S6 kinase والبروتين الريبوسومي S6 وeIF4E-binding protein 1. وكانت تأثيرات Metformin على الترجمة متواسطة بـ AMPK، حيث منع علاج الخلايا بمثبط AMPK وهو compound C حدوث تثبيط الترجمة. علاوة على ذلك، لم تتأثر الترجمة بـ Metformin في خلايا MDA-MB-231 التي تفتقر إلى كايناز AMPK وهو LKB1، وكذلك في الخلايا الليفية الجنينية للفئران الفاقدة لـ tuberous sclerosis complex 2 (TSC2(-/-))، مما يشير إلى مشاركة LKB1 وTSC2 في آلية عمل Metformin. تُظهر هذه النتائج أن تنشيط AMPK المتواسط بـ Metformin يؤدي إلى تثبيط mTOR وتراجع بدء الترجمة، مما يوفر آلية عمل محتملة لـ Metformin في تثبيط نمو الخلايا السرطانية.