الفاعلية العلاجية لـ ABT-737، مثبط انتقائي لـ BCL-2، في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة

Bcl-2 هو منظم مركزي لبقاء الخلايا يتم التعبير عنه بشكل مفرط في الغالبية العظمى من سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC) ويُساهم في كل من التحويل الخبيث ومقاومة العلاج. قمنا بمقارنة زراعة أورام SCLC الأولية المحضَّرة من أورام بشرية جديدة مع زراعات أورام تعتمد على خطوط خلايا قياسية في تقييم مثبط صغير جديد وقوي للغاية لـ Bcl-2، ABT-737. أدى ABT-737 إلى تراجع دراماتيكي في الأورام المستمدة من بعض خطوط خلايا SCLC. في المقابل، أظهرت واحدة فقط من ثلاث أورام زراعة أولية لـ SCLC تثبيطًا ملحوظًا للنمو مع ABT-737. قد تشمل التفسيرات لهذا الانقسام الظاهر انخفاض نسبي في التعبير عن Bcl-2 في الزراعات الأولية أو اختلافات داخلية في نظم النماذج. أدى إضافة الإيتوبوسيد إلى ABT-737 في الزراعات الأولية إلى انخفاضات ملحوظة في نمو الورم، مما يبرز الإمكانات السريرية لـ ABT-737 في العلاج المركب. لتحديد العوامل التي قد تُساهم في مقاومة ABT-737 والمثبطات ذات الصلة، قمنا بعزل مشتقات مقاومة من زراعة خط خلوي حساس في البداية. كانت المقاومة المكتسبة في هذا النموذج مرتبطة بانخفاضات في التعبير عن الهدف الرئيسي Bcl-2، وشركاء Bcl-2 المُستحثين لموت الخلايا المبرمج (Bax وBim)، و Bcl-2:Bim الهتريديمرات. يكشف ملف التعبير عن 85 جين مرشح يظهر تغييرات متسقة في التعبير الجيني مع المقاومة المكتسبة. معًا، فإن هذه البيانات لها تداعيات محددة على التطوير السريري لمثبطات Bcl-2 لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة ولها تداعيات أوسع على اختبار استراتيجيات مكافحة السرطان الجديدة في نماذج ما قبل السريرية ذات الصلة.