HIF-1α يعزز الانتقال من الظهارة إلى الطبقة المتوسطة والانتقال السرطاني من خلال التنظيم المباشر لـ ZEB1 في سرطان القولون والمستقيم

من المعروف جيدًا أن عامل نقص الأكسجة القابل للتفعيل 1 ألفا (HIF-1α) يشارك في انتقال السرطان، العلاج الكيميائي والتكهن السيئ. لقد وجدنا سابقًا أن الديفيروكسامين، وهو عامل يحاكي نقص الأكسجة، يحفز الانتقال من الظهارة إلى الطبقة المتوسطة (EMT) في سرطان القولون والمستقيم. لذلك، هنا استكشفنا آلية جزيئية جديدة لـ HIF-1α تساهم في EMT وانتقال السرطان من خلال الارتباط بـ ZEB1. في هذه الدراسة، أظهرنا أن التعبير المفرط لـ HIF-1α مع عدوى الفيروس الغدي يعزز EMT، وغزو الخلايا والهجرة في المختبر وفي الجسم الحي. على المستوى الجزيئي، يرتبط HIF-1α مباشرة بالمنظم القريب لـ ZEB1 عبر مواقع عنصر الاستجابة لنقص الأكسجين (HRE) وبالتالي يزيد من نشاط التعبير والتعبير عن ZEB1. بالإضافة إلى ذلك، كان تثبيط ZEB1 قادرًا على إلغاء EMT وغزو الخلايا الناتجة عن HIF-1α. كان تعبير HIF-1α مرتبطًا بشدة بتعبير ZEB1 في الظهارة القولونية الطبيعية وأنسجة CRC الأولية والنقيلية. من المثير للاهتمام أن كل من HIF-1α و ZEB1 كان لهما ارتباط إيجابي مع الفيمينتين، وهو علامة وسطية مهمة لـ EMT، بينما كان لهما ارتباط سلبي مع تعبير E-cadherin. تشير هذه النتائج إلى أن HIF-1α يعزز EMT وانتقال السرطان من خلال الارتباط بمروج ZEB1 في CRC. يُعتبر كل من HIF-1α و ZEB1 على نطاق واسع عوامل بدء الورم، لكن نتائجنا تُظهر أن ZEB1 هو اللاحق المباشر لـ HIF-1α، مما يقترح آلية جزيئية جديدة لتحفيز HIF-1α لـ EMT وانتقال السرطان.