نموذج سمكة زيبرا المتحولة لمرض التنكس العصبي

في مرض الزهايمر (AD)، تكون بروتينات ميكروتوبول المرتبطة، التاو، غير متصلة بشكل طبيعي بالميكروتوبول وتتحول إلى خيوط حلزونية مزدوجة (PHF) التي تمثل علامة مرضية هيكلية خلوية لهذا المرض. تم الإبلاغ عن مجموعة من التعديلات ما بعد الترجمية على التاو بما في ذلك الفسفرة التي لها دور في مسببات مرض الزهايمر. بالإضافة إلى ذلك، ومن المهم، أن الطفرات في الجينات المرتبطة بالتاو البشري قد أُشير إليها مؤخرًا في مجموعة متنوعة من الخرف الوراثي، والتي تُسمى بشكل جماعي خرف الفص الجبهي مع باركنسون المرتبط بالكروموسوم 17 (FTDP-17). لقد أدى ذلك إلى إعادة إشعال الاهتمام بأهمية التاو في الأمراض التنكسية العصبية (انظر: فوجل 1998 ساينس 280:1524-1525؛ غودرت وآخرون 1998 نيورون 21:955-958؛ دسوزا وآخرون 1999 PNAS 96:5598-5603). على الرغم من التقدم الكبير في مجال بيولوجيا التاو والأمراض التنكسية العصبية، إلا أن هناك عدة قضايا مهمة لا تزال بدون حل. الآثار الوظيفية المبكرة لتغيرات التاو في الخلايا العصبية الحية لم تُفهم بالكامل، وليس من الواضح كيف يتم إعادة توزيع التاو في الأمراض التنكسية العصبية من تركيزه الطبيعي في محاور الخلايا العصبية إلى الشوائب المرضية في جسم الخلية العصبية المعروفة باسم التشابكات الليفية العصبية (NFT). أحد الأسباب وراء هذه الفجوات في المعرفة هو ندرة نظم النمذجة لدراسة هذه العمليات. لقد طورنا نظام نموذج متحول لدراسة العواقب الوظيفية وأنماط الحركة في خلايا عصبية سمكة الزيبرا للتاو البشري إما المعدل في مواقع مرتبطة بالخرف الوراثي أو المعدل في مواقع انتقائية للتعديل ما بعد الترجمية. الفرضية التوجيهية العامة هي أن النموذج يسمح بتفكيك تسلسل من الأحداث ذات الصلة بالآليات المحتملة للأمراض التنكسية العصبية المتعلقة بمراحل مبكرة حاسمة في تطور المرض. أظهرنا أن شكل الطفرة FTDP-17 من التاو البشري المعبر عنه في خلايا عصبية سمكة الزيبرا أدى إلى اختلال هيكلي خلوي يشبه إلى حد كبير NFT في المرض البشري. سيثبت هذا النظام النموذجي فائدته في دراسة أنواع التاو المتحورة الأخرى في خلايا عصبية الفقاريات في الجسم الحي، وستكون الأساليب التي تم تطويرها هنا مفيدة بشكل واسع في دراسة العواقب الوظيفية والتحليلات الجينية المحتملة لإدخال جزيئات أخرى متورطة في مسببات الأمراض التنكسية العصبية في خلايا عصبية الفقاريات الحية.